促腎上腺皮質(zhì)激素依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥的治療—共識(shí)聲明
前言
內(nèi)源性庫(kù)欣氏綜合癥是一種內(nèi)分泌疾病，約80%的病例由ACTH分泌過(guò)多而引起，通常為垂體腺瘤（庫(kù)欣氏疾?。?，少數(shù)為垂體外瘤（異位ACTH綜合癥），極少數(shù)為異位分泌CRH的瘤。約20%的病人有非ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥，即單側(cè)腎上腺皮質(zhì)瘤或雙側(cè)腎上腺增生或發(fā)育不良。
在ACTH依賴(lài)性綜合癥，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤分泌的ACTH增多，引起腎上腺皮質(zhì)醇分泌過(guò)多，擾亂下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的正常皮質(zhì)醇負(fù)反饋機(jī)制，喪失晝夜節(jié)律，過(guò)度生成皮質(zhì)醇，導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多癥。皮質(zhì)醇增多癥的特征包括體重增長(zhǎng)、嚴(yán)重疲勞和肌肉瘦弱、高血壓、抑郁、認(rèn)知損害、紫色皮膚條紋、易瘀傷、色素沉著過(guò)度、性欲喪失、糖尿病、多毛癥、痤瘡和月經(jīng)紊亂。在成年人，肌肉萎縮和紫色條紋可能是重要的診斷特征，而在兒童則通常生長(zhǎng)延遲。因無(wú)紊亂的病人非特異的和很普遍的臨床征兆，以及各種生化檢驗(yàn)有不同的敏感性和特異性，使庫(kù)欣氏綜合癥的診斷變得復(fù)雜起來(lái)。因此，在考慮治療之前，有必要進(jìn)行有效的篩查和確證過(guò)程。對(duì)于僅有輕微的和間歇性皮質(zhì)醇增多癥病人，要仔細(xì)權(quán)衡治療決定，因?yàn)樵谶@一人群，手術(shù)治療的益處尚未最終確立。
2003年，發(fā)表了庫(kù)欣氏綜合癥診斷與并發(fā)癥共識(shí)聲明。2007年4月，在匈牙利布達(dá)佩斯舉辦了一次研討會(huì)，對(duì)ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥的治療達(dá)成共識(shí)。與會(huì)者包括治療處理ACTH庫(kù)欣氏綜合癥特別有經(jīng)驗(yàn)的權(quán)威內(nèi)分泌學(xué)家、臨床醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生，研討會(huì)得到歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌聯(lián)合會(huì)、垂體學(xué)會(huì)的認(rèn)可。本文為ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥治療共識(shí)的概要。
第一部分 ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥治愈和緩和的標(biāo)準(zhǔn)
ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥的治療目的包括臨床特征的逆轉(zhuǎn)、生化變化的正常化、長(zhǎng)期控制不再?gòu)?fù)發(fā)
一般而言，庫(kù)欣氏綜合癥初治選擇是由有垂體外科經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生進(jìn)行選擇性地垂體增殖腺切除術(shù)。因?yàn)槭Ｓ嗟恼４倌I上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞長(zhǎng)期受到皮質(zhì)醇增多的抑制，所以瘤的切除導(dǎo)致皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的缺乏，因此，腎上腺皮質(zhì)功能減退為手術(shù)成功的指標(biāo)。但是，因?yàn)閮?nèi)科治療或疾病輕微，術(shù)前很低程度的皮質(zhì)醇增多癥的皮質(zhì)醇激素濃度可能正常，不需要額外的治療。因而，在對(duì)術(shù)前服用降低皮質(zhì)醇藥物的病人作出治療決定時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到估價(jià)治愈的性能可能受到了損害。對(duì)所有病人都應(yīng)預(yù)期到停止服用糖皮質(zhì)激素的癥狀（例如，疲勞、惡心、關(guān)節(jié)疼痛）。在軸恢復(fù)以前，應(yīng)以生理性糖皮質(zhì)激素治療腎上腺皮質(zhì)功能減退和癥狀。某些停藥后癥狀嚴(yán)重的病人需要暫時(shí)的超生理劑量的糖皮質(zhì)醇治療。
我們建議，在術(shù)后第一周測(cè)量清晨血清皮質(zhì)醇評(píng)價(jià)病情的好轉(zhuǎn)，使用糖皮質(zhì)激素扣留處理或使用低劑量的地塞米松（例如標(biāo)準(zhǔn)低劑量試驗(yàn)以下的劑量）。如果糖皮質(zhì)激素處理被扣留，就必須密切監(jiān)測(cè)病人的腎上腺功能減退征兆，最好是住院監(jiān)視。那些常規(guī)在36小時(shí)內(nèi)允許病人回家的治療中心，這種方法并不可行。因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可能抑制殘留的瘤組織，掩蓋了持久性的疾病，所以在估價(jià)治愈好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)避免使用，或是將劑量減到最小。
文獻(xiàn)提示，術(shù)后持久性清晨血清皮質(zhì)醇水平低于2ug/dl(~50nmol/l) 為病情好轉(zhuǎn)，在10歲時(shí)約有10%的低復(fù)發(fā)率。血清皮質(zhì)醇水平在5ug/dl以上持續(xù)6周需要進(jìn)一步的評(píng)估。如果持久性皮質(zhì)醇增多癥被排除，這類(lèi)病人的復(fù)發(fā)率高于較低數(shù)值的病人。當(dāng)血清皮質(zhì)醇水平在2-5ug/dl之間時(shí)，可認(rèn)為好轉(zhuǎn)，不必額外地治療庫(kù)欣氏綜合癥，因?yàn)槠鋸?fù)發(fā)率并不高于血清皮質(zhì)醇低于2ug/dl的病人。在偶爾情況下，血清皮質(zhì)醇水平逐漸下降很多，可能暫時(shí)反映了腎上腺的自主性，在考慮進(jìn)一步治療前要保證皮質(zhì)醇水平達(dá)到最低點(diǎn)是重要的。在血清皮質(zhì)醇水平的意義不明確時(shí)，測(cè)量尿自由皮質(zhì)醇（UFC）可額外提供有價(jià)值的信息。UFC數(shù)值低于20ug/24小時(shí)（55nmol/24h）提示好轉(zhuǎn)，而在正常范圍內(nèi)（20-100ug/24h; 55-276nmol/24h）的數(shù)值則為意義不明確，數(shù)值在正常范圍以上則說(shuō)明殘留瘤。
第二部分 庫(kù)欣氏疾病的手術(shù)治療
在大部分病例，庫(kù)欣氏疾病由散在的分泌ACTH瘤引起，極少見(jiàn)彌散性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞增生。因此，只要鑒別出瘤，最佳處理為有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生進(jìn)行選擇性腺瘤切除術(shù)?？赡苄枰诖贵w上小心地切片，來(lái)確定瘤的位置，因?yàn)槟承┝鲇锌勺R(shí)別的假被膜，而其它的則在瘤和正常垂體組織之間不顯示斷續(xù)的邊緣。如果在初步手術(shù)時(shí)鑒別出了病理性瘤，隨后成功切除的可能性大于初始未發(fā)現(xiàn)瘤的情況。由垂體外科專(zhuān)家所完成的選擇性腺瘤切除術(shù)的微腺瘤病人，好轉(zhuǎn)率在65-90%，這些病人在5歲時(shí)的復(fù)發(fā)率為5-10%、在10歲時(shí)為10-20%，年輕（25歲或25歲以下）是復(fù)發(fā)的顯著風(fēng)險(xiǎn)因素。在隱秘微腺瘤和瘤侵入硬腦膜的病人，外科手術(shù)的成功率較低。微腺瘤病人的好轉(zhuǎn)率較低（在大部分研究系列中<65%），并且不僅復(fù)發(fā)率較高（12-45%），而且復(fù)發(fā)也比微腺瘤的出現(xiàn)更快（平均為16個(gè)月對(duì)45個(gè)月）。經(jīng)蝶顯微外科仍然是最廣泛使用的技術(shù)方法，因?yàn)橥耆珒?nèi)窺鏡方法后果的資料有限，所以尚不能對(duì)顯微外科和內(nèi)窺鏡垂體手術(shù)后果進(jìn)行比較。
預(yù)測(cè)腺瘤切除術(shù)成功的因素包括，磁共振成像微腺瘤的檢出、界限完全明確的瘤未侵入基底硬腦膜或海綿竇、組織學(xué)證實(shí)分泌ACTH的瘤、術(shù)后低血清皮質(zhì)醇水平和長(zhǎng)期腎上腺功能不全。
通過(guò)鞍區(qū)探查不能定位的散在微腺瘤病人，可能需要全部或部分（中心層或半-）垂體切除術(shù)。但是全部或部分垂體切除術(shù)好轉(zhuǎn)率（約70%的病人）不如選擇性瘤切除術(shù)，而且并發(fā)癥和垂體功能減退率高于選擇性腺瘤切除術(shù)。
庫(kù)欣氏疾病的術(shù)后復(fù)發(fā)率可能高于其它類(lèi)型的垂體瘤，但尚需更多的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。
第三部分 經(jīng)蝶手術(shù)后的持續(xù)性疾病
在第一部分討論了經(jīng)蝶外科手術(shù)后治愈的標(biāo)準(zhǔn)。如果初始垂體手術(shù)失敗或好轉(zhuǎn)一段時(shí)期后復(fù)發(fā)，需要和病人討論二線治療方案的選擇，包括重做垂體手術(shù)、放射治療或雙側(cè)腎上腺切除。
持續(xù)性或復(fù)發(fā)疾病的垂體手術(shù)
雖然總體上第二次手術(shù)成功率比第一次低，但如果在初始手術(shù)后疾病繼續(xù)存在，可能要重做垂體手術(shù)。曾經(jīng)證明，盡管在腺瘤被定位時(shí)好轉(zhuǎn)率較高，但在少數(shù)專(zhuān)科治療中心約2/3（50%-70%）的病人是有效的。然而，重復(fù)手術(shù)卻帶來(lái)垂體功能不全的重大風(fēng)險(xiǎn)，特別是垂體摘除術(shù)與選擇性腺體切除術(shù)相比（50%對(duì)5%）。在放射學(xué)可檢測(cè)到瘤的病人成功率提高。
只要?dú)埩艏膊榛顒?dòng)的、明顯持續(xù)的時(shí)候，就是重復(fù)經(jīng)蝶手術(shù)的理想時(shí)間，可能需要延遲4-6周來(lái)證實(shí)是否需要重做手術(shù)，因?yàn)樵诔跏际中g(shù)后皮質(zhì)醇水平連續(xù)得到部分改善。
放射療法
分次外射束放射療法或立體定向放射治療約在50-60%的病人控制皮質(zhì)醇增多癥3-5年。立體定向放射治療是否比常規(guī)放射治療更迅速地達(dá)到生化控制尚待確定。在兩種類(lèi)型放射療法的最初反應(yīng)后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此必須長(zhǎng)期跟蹤監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。
放射治療或放射外科治療所引起的垂體衰竭發(fā)生率似乎類(lèi)似。目前，評(píng)價(jià)放射治療對(duì)腦血管和認(rèn)知功能的影響研究較少。在垂體輻射后又生成瘤的風(fēng)險(xiǎn)在1-2%范圍之內(nèi)，但可能不是由于放射療法本身所致。
雙側(cè)腎上腺切除術(shù)
雙側(cè)腎上腺切除是最后的治療，能夠即刻控制皮質(zhì)醇增多癥。此外，應(yīng)用最小侵害的腎上腺切除術(shù)降低了這種方法的即刻病狀。但是，需要告知并評(píng)價(jià)病人的永久性腎上腺功能減退，因?yàn)檫@需要終生的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療。在這些病人，有規(guī)律性地垂體MRI掃描和血漿ACTH檢測(cè)是強(qiáng)制性的，以確定是否因納爾遜綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)而促皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤發(fā)展。
最后的治療建議可能部分依賴(lài)于現(xiàn)有的治療選項(xiàng)，以及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的可接受性。重做經(jīng)蝶手術(shù)和放射治療都具有垂體機(jī)能減退的風(fēng)險(xiǎn)；手術(shù)的優(yōu)勢(shì)是，如果成功則立即產(chǎn)生反應(yīng)。放射治療能夠消除侵入硬腦膜或海綿竇的瘤，兩種瘤的侵入均為手術(shù)失敗的常見(jiàn)原因，重復(fù)手術(shù)也不能解決。腎上腺切除是比經(jīng)蝶手術(shù)或放射治療更致病的方法，具有納爾遜綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)，需要終生糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療。但是，使用內(nèi)窺鏡方法，可立即產(chǎn)生反應(yīng)，病態(tài)可減至最小。對(duì)于持久性或復(fù)發(fā)性的疾病的初始治療，我們通常支持重做經(jīng)蝶手術(shù)，如果不成功則進(jìn)行放射外科學(xué)或常規(guī)放射治療，但所有治療建議都必須個(gè)體化。如果重復(fù)手術(shù)仍未達(dá)到好轉(zhuǎn)，垂體定向放射療法和雙側(cè)腎上腺切除術(shù)需要考慮術(shù)后的垂體狀態(tài)，以及病人等待放射治療作用的耐受內(nèi)科治療的能力。對(duì)于持久性糖皮質(zhì)激素增多癥的病人，不管是以腎上腺酶抑制劑處理還是對(duì)這些藥物不耐性的持久性皮質(zhì)醇增多癥病人，或作為垂體放射治療后長(zhǎng)期內(nèi)科治療的備選方案，以及希望無(wú)需排卵誘導(dǎo)而保持生育力的病人，可能都需要雙側(cè)腎上腺切除。
關(guān)于放射治療或雙側(cè)腎上腺切除病人的生活質(zhì)量的進(jìn)一步研究將是重要的。
第四部分：庫(kù)欣氏疾病的內(nèi)科治療
腎上腺定向治療；類(lèi)固醇生成抑制劑
腎上腺定向治療（類(lèi)固醇生成抑制劑）可能非常有效，但不能治療潛在的瘤或恢復(fù)正常的HPA分泌動(dòng)力學(xué)。所獲得的大部分類(lèi)固醇生成抑制劑的經(jīng)驗(yàn)是關(guān)于甲吡酮（metyrapone）和酮康唑（ketoconazole）的，這些藥物似乎比氨魯米特（aminoglutethimide）更有效和較好的耐受。停用甲吡酮治療能夠顯著抑制醛固酮生物合成和弱鹽皮質(zhì)激素活性的前身物的積累。電解質(zhì)平衡和血壓水平隨個(gè)體醛固酮的抑制與11-去氧皮質(zhì)酮刺激的程度而不同。因11-去氧皮質(zhì)酮水平增加所引起的副作用（低鉀血、水腫和高血壓）很少見(jiàn)。目前，美國(guó)無(wú)商用的甲吡酮，但是通過(guò)與廠商聯(lián)系可提供特需應(yīng)用，而氨魯米特已不再為世界范圍內(nèi)的應(yīng)用藥物。肝臟酶的輕微升高（達(dá)到正常值的3倍）是暫時(shí)現(xiàn)象，并非酮康唑藥物治療的禁忌癥候，但應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地監(jiān)測(cè)肝功能，因存在罕見(jiàn)的肝功能衰竭并發(fā)癥。在酮康唑治療期間，男性可能出現(xiàn)性腺機(jī)能減退，所以更喜歡使用甲吡酮；與此相反，因女性多毛癥與使用甲吡酮有關(guān)，所以應(yīng)用酮康唑是更好的選擇。
有趣的是，與有完整HAP軸的受試者相反，長(zhǎng)期酮康唑治療的垂體依賴(lài)性庫(kù)欣氏疾病患者的ACTH水平未代償性升高，或是下降。但根據(jù)人類(lèi)和動(dòng)物研究，這種現(xiàn)象似乎不是ACTH分泌的直接作用，而是HPA軸敏感性的調(diào)節(jié)。此外，在酮康唑治療期間，庫(kù)欣氏疾病患者對(duì)CRH的ACTH反應(yīng)較治療前增強(qiáng)或無(wú)變化。綜合起來(lái)看，這些結(jié)果反駁了垂體水平上存在額外抑制位點(diǎn)的看法，雖然垂體促皮質(zhì)激素細(xì)胞體外研究提示了這一點(diǎn)。
在大部分ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏病人，由于米托坦(o,p’-DDD)具有特效抗腎上腺作用而長(zhǎng)期抑制皮質(zhì)醇增多癥。其作用機(jī)制也防止了庫(kù)欣氏疾病患者在血漿皮質(zhì)醇下降時(shí)而出現(xiàn)的對(duì)ACTH升高逃逸反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但是，作用開(kāi)始緩慢（數(shù)周或數(shù)月），因米托坦治療的副作用（主要在消化和神經(jīng)學(xué)的）也需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物水平。僅在少數(shù)治療中心常規(guī)應(yīng)用米托坦。
在需要是迅速控制皮質(zhì)醇水平并口服治療有問(wèn)題的情況下，可考慮靜脈注射依托咪酯治療。
曾有研究報(bào)告了在不足20名異位ACTH分泌患者使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗藥物的治療。目前，關(guān)于該藥物在這種適用癥中的應(yīng)用正在研究之中。在庫(kù)欣氏疾病患者尚無(wú)有效經(jīng)驗(yàn)的報(bào)告，而且在無(wú)生化標(biāo)志物情況下對(duì)其有效性的評(píng)價(jià)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
所使用藥物的初始劑量和劑量的增加由癥狀嚴(yán)重程度和生化特征所決定（表1），管理批準(zhǔn)具有區(qū)域性差異，所以應(yīng)當(dāng)參考地方規(guī)定而使用。
跟蹤評(píng)價(jià)應(yīng)包括臨床特征檢查和24小時(shí)UFC水平，其目的是使二者正?；?。少數(shù)中心使用12小時(shí)測(cè)量5次皮質(zhì)醇水平所得到的皮質(zhì)醇曲線，目的為將平均水維持在正常范圍之內(nèi)。在9:00、12:00、15:00、18:00、21:00點(diǎn)取血樣，計(jì)算皮質(zhì)醇平均水平。以前的研究使用同位素稀釋生成速率法，確定150-300nmol/l(~5-10ug/dl)平均水平為正常生成速率。采用幾種評(píng)價(jià)可能是明智的，因?yàn)閷?duì)于周期性疾病控制可能發(fā)生變化。
應(yīng)仔細(xì)考慮來(lái)選擇UFC檢測(cè)方法，使用級(jí)聯(lián)質(zhì)譜儀是最有特異性的，但重要的是要注意不同測(cè)量方法的正常值范圍有很大不同。雖然測(cè)量唾液皮質(zhì)醇的主要目的是確立有效性和正常皮質(zhì)醇水平的恢復(fù)，但尚需治療庫(kù)欣氏疾病患者的確認(rèn)數(shù)據(jù)。無(wú)論使用哪種方法，其目的都是使皮質(zhì)醇24小時(shí)生成速率恢復(fù)到正常范圍之內(nèi)，盡管不一定必須恢復(fù)生理節(jié)律。然而，這些異常節(jié)律的臨床影響仍然不清楚。
在大部分病人，腎上腺定向內(nèi)科治療是有效的，且呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。其適應(yīng)癥可能包括迅速修正嚴(yán)重并發(fā)癥病人的術(shù)前準(zhǔn)備。關(guān)于這一點(diǎn)，通過(guò)充分長(zhǎng)時(shí)間的皮質(zhì)醇正常化的術(shù)前準(zhǔn)備，能夠避免手術(shù)后即刻的腎上腺功能減退，這種準(zhǔn)備屬于臨床的觀察而不是隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)，應(yīng)更好地研究分析。皮質(zhì)醇增多癥的藥物控制也適用于等待放射治療反應(yīng)的以及需要緩和治療的病人。總之，對(duì)所有病人都應(yīng)考慮外科及或放射性的最后治療，僅需長(zhǎng)期內(nèi)科治療的情況是很少的。
腫瘤定向內(nèi)科治療
垂體定向治療以基礎(chǔ)病因?yàn)槟繕?biāo)，因此，需要評(píng)價(jià)幾種研究中的藥物。盡管臨床常規(guī)應(yīng)用過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-
, PPAR-)激動(dòng)劑，例如羅格列酮和吡格列酮在初始研究中得到肯定，但未得到后來(lái)研究的支持。雖然在動(dòng)物模型和患庫(kù)欣氏疾病的狗，視磺酸有效地減少ACTH，但有效劑量過(guò)高，而且目前也尚無(wú)人類(lèi)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
當(dāng)前針對(duì)促腎上腺激素細(xì)胞瘤的內(nèi)科療法并不都是成功的。然而，針對(duì)垂體瘤的內(nèi)科療法使ACTH分泌正?；?，抑制瘤的生長(zhǎng)，顯示出了非外科手術(shù)治療的主要優(yōu)點(diǎn)。分子學(xué)研究為應(yīng)用生長(zhǎng)激素抑制素受體配體治療促腎上腺激素細(xì)胞腺瘤提供了基礎(chǔ)，因?yàn)檫@些瘤表達(dá)生長(zhǎng)激素抑制素受體亞型sst1, sst2, 和 sst5，雖然主要表達(dá)sst5。生長(zhǎng)激素抑制素類(lèi)似物奧曲肽（octreotide）和蘭瑞肽（lanreotide）是目前主要商業(yè)出售的sst2選擇性配體，但治療庫(kù)欣氏疾病最無(wú)效果。具有更廣泛的生長(zhǎng)激素抑制素受體亞型親和力的生長(zhǎng)激素抑制素類(lèi)似物可能更有效。帕瑞肽（pasireotide）對(duì)sst1–3 具有高親和力，特別是對(duì)sst5，所以有望成為庫(kù)欣氏疾病患者瘤的定向內(nèi)科治療藥物，但尚需長(zhǎng)期試驗(yàn)來(lái)確定帕瑞肽的安全性和有效性。
75%的促腎上腺激素細(xì)胞垂體腺瘤表達(dá)多巴胺D2受體。在溴麥角環(huán)肽（bromocriptine）的長(zhǎng)期研究中，病情好轉(zhuǎn)僅在少數(shù)病人得到了證實(shí)。一項(xiàng)小樣本短期研究提示，2-3.5mg/wk的卡麥角林（cabergoline）治療庫(kù)欣氏疾病亞組病人可能有效。但是對(duì)這些病人應(yīng)用卡麥角林的有效性和長(zhǎng)期安全性，尚需更多的資料來(lái)證明。聯(lián)合應(yīng)用垂體定向藥物治療是至今尚未得到估價(jià)的、但卻是令人興奮的想法。
以前的研究曾經(jīng)證明，5羥色胺拮抗劑和γ氨基丁酸（GABA）激動(dòng)劑通常無(wú)效，建議不能常規(guī)應(yīng)用。
第五部分：異位ACTH綜合癥、納爾遜綜合癥、特殊病人和手術(shù)成功后病人的治療處理
異位ACTH綜合癥
異位ACTH綜合癥是異類(lèi)型疾病。異位分泌ACTH的瘤包括小細(xì)胞型肺癌（small-cell lung cancer），胸腺（thymic）、肺部（pulmonary）、闌尾（appendicea）和胰腺（pancreatic）良性腫瘤，胃泌素瘤嗜鉻細(xì)胞瘤（gastrinomas pheochromocytomas）、甲狀腺髓樣癌 （medullary thyroid cancer）和其它神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumors）。異位ACTH綜合癥治療的選擇依賴(lài)于瘤的鑒別、定位和分類(lèi)。最有效的治療選項(xiàng)是外科切除術(shù)和治愈，盡管不總是如此，例如轉(zhuǎn)移性疾病或潛隱瘤。
腫瘤定向治療是多學(xué)科的、個(gè)體化的治療方法，可能包括生長(zhǎng)激素抑制素類(lèi)似物、全身化療、干擾素α、化療栓塞、射頻消融術(shù)和放射治療。在初期手術(shù)治療失敗的異位ACTH綜合癥病人，可進(jìn)行腎上腺定向治療，即阻斷皮質(zhì)醇生成或雙側(cè)腎上腺切除的內(nèi)科治療，在隱秘性異位ACTH綜合癥、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移疾病或非常嚴(yán)重的庫(kù)欣氏綜合癥癥狀的病人也可使用。
雖然某些異位生成ACTH的瘤，例如良性腫瘤，可能發(fā)展緩慢，但有些則可能迅速發(fā)展，這種情況提示了積極的治療方案的重要性，應(yīng)控制皮質(zhì)醇增多和相關(guān)的生化指標(biāo)紊亂，特別是低血鉀。應(yīng)用留鉀利尿藥能夠有效治療，在極端情況下靜脈注射依托咪酯可能很有效果。
納爾遜綜合癥
納爾遜綜合癥表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后垂體促腎上腺激素細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)，以及由于神經(jīng)結(jié)構(gòu)的物理性壓迫和ACTH分泌增加所引起的癥狀，所報(bào)告的納爾遜綜合癥發(fā)生率在8-29%。雙側(cè)腎上腺切除后，與其等待納爾遜綜合癥的出現(xiàn)，倒不如定期進(jìn)行MRI掃描和血漿ACTH檢測(cè)而密切監(jiān)視，探測(cè)促腎上腺激素細(xì)胞瘤的進(jìn)展。在術(shù)后3-6個(gè)月，進(jìn)行垂體MRI和ACTH檢測(cè)，然后定期檢測(cè)。尚無(wú)經(jīng)證實(shí)的術(shù)前預(yù)測(cè)納爾遜綜合癥的因素，但是，在術(shù)后1年內(nèi)高血漿ACTH水平（>1000ng/l）可能是促腎上腺激素細(xì)胞瘤進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。
及早檢測(cè)促腎上腺激素細(xì)胞瘤進(jìn)展為手術(shù)治愈提供了可能性，特別是微腺瘤。而侵入性腺瘤可能需要放射治療，尤其是在多次圖像學(xué)顯示瘤進(jìn)展的情況下。根據(jù)腫瘤的大小和位置，可使用分次外射束放射療法或立體定向放射治療。一般情況下不主張?jiān)陔p側(cè)腎上腺切除術(shù)后進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性放射治療，而且對(duì)于雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后促腎上腺激素細(xì)胞瘤進(jìn)展，尚無(wú)經(jīng)證實(shí)的有效內(nèi)科治療方法。
兒科和青少年庫(kù)欣氏綜合癥
兒科庫(kù)欣氏綜合癥的病因隨年齡而不同。在嬰兒（平均年齡1.2歲）傾向于腎上腺增生繼發(fā)McCune-Albright綜合癥，腎上腺皮質(zhì)瘤出現(xiàn)于小年齡兒童（平均年齡4.5歲），異位ACTH綜合癥雖很少，但見(jiàn)于較大年齡兒童（平均年齡10.1歲）。于此相反，原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)?。ㄆ骄挲g13.0歲）和庫(kù)欣氏疾?。ㄆ骄挲g14.1歲）更常見(jiàn)于青少年。
由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生行經(jīng)蝶手術(shù)是兒科庫(kù)欣氏疾病初級(jí)治療的首選方案，其治愈率與成年人病人相似。如果手術(shù)不成功，放射治療可能比成年病人更有效，通常在1年內(nèi)出現(xiàn)有效治愈。在這個(gè)年齡組，對(duì)雙側(cè)顳骨巖部竇取樣來(lái)確定腫瘤位置的效用存在不同意見(jiàn)，但MRI在兒童的應(yīng)用價(jià)值不如成年人的意見(jiàn)是一致的，因?yàn)槟[瘤通常不可目測(cè)。
在經(jīng)蝶手術(shù)成功后，許多兒科病人將有持久性GH缺乏，因此以GH替代積極治療GH缺乏是重要的，并避免超生理劑量的糖皮質(zhì)激素，使病人達(dá)到成年身高潛力。建議及早診斷和治療GH缺乏，以獲得最佳的長(zhǎng)期生長(zhǎng)。此外，雖然使下降的骨礦物質(zhì)密度正?；ǔｉL(zhǎng)期存在，但是其它的代謝異常，特別是肥胖問(wèn)題仍然難以解決。
妊娠與庫(kù)欣氏綜合癥
在妊娠期罕見(jiàn)庫(kù)欣氏綜合癥，但卻對(duì)母親和胎兒的病態(tài)有重大影響。通常在妊娠后期檢出庫(kù)欣氏綜合癥，其診斷因正常妊娠癥狀而復(fù)雜化，例如中心性肥胖、面部多血質(zhì)、色素沉著以及母親HPA軸的正常生理性變化。
懷孕病人庫(kù)欣氏綜合癥有不同病因。33%的病人為垂體依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥，而非懷孕組為58%-70%；腎上腺病因的占懷孕病人的40%-50%（腎上腺腺瘤46%，腎上腺癌10%），而非懷孕組為15%；3%的病人為非ACTH依賴(lài)性腎上腺增生，3%的病人為異位庫(kù)欣氏綜合癥。曾有報(bào)告，腎上腺皮質(zhì)存在LH/人絨毛膜促性腺激素受體的情況下，在妊娠期出現(xiàn)周期性ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥。母親的病態(tài)包括高血壓（68%）、葡萄糖不耐（25%）、和先兆子癇（14%），而胎兒病態(tài)包括早產(chǎn)（43%）、子宮內(nèi)發(fā)育遲緩（21%）和死產(chǎn)（6%）。
妊娠期庫(kù)欣氏疾病的治療選擇為垂體外科手術(shù)，并應(yīng)盡快或在妊娠晚期進(jìn)行。雖然在經(jīng)蝶垂體手術(shù)后腫瘤殘留病人，妊娠期中雙側(cè)腎上腺切除在技術(shù)上是可能的，但最好推遲到產(chǎn)后期。類(lèi)固醇生成抑制劑的二線治療，由于藥物的副作用而對(duì)胎兒具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國(guó)和歐洲的管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為，在妊娠期使用酮康唑、甲吡酮和米托坦均為治療不當(dāng)，或只有在不治療的風(fēng)險(xiǎn)比治療風(fēng)險(xiǎn)更大時(shí)才可治療應(yīng)用。如果考慮治療，建議應(yīng)用甲吡酮而不是酮康唑，因?yàn)橥颠蚓哂凶柚剐坌约に匾种频淖饔?。?yīng)用甲吡酮也比米托坦好，因?yàn)槊淄刑咕哂袧撛诘闹禄浴?/p>
繼發(fā)腎上腺功能不全的術(shù)后治療
如上所述，手術(shù)成功暴露出繼發(fā)性腎上腺功能不全，所以幾乎所有的病人都需糖皮質(zhì)激素替代治療。在手術(shù)后的第一年，大部分病人的PAH軸得以恢復(fù)，可考慮停止這些藥物治療（所有雙側(cè)腎上腺切除手術(shù)的病人需要糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療）。
術(shù)后糖皮質(zhì)醇激素的理想劑量為與替代劑量等效，例如，氫化可的松清晨一次的劑量為12-15mg/m2(或等效劑量) ，或?qū)⒃搫┝糠珠_(kāi)，大部分在清晨服用。這種劑量避免了HPA軸的連續(xù)抑制，延長(zhǎng)了較高劑量下的類(lèi)庫(kù)欣氏綜合癥的特征。但是，某些病人表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素撤出的突出特征，與典型的腎上腺功能不全征狀相似。這些特征包括疲勞、抑郁、關(guān)節(jié)疼痛、惡心和食欲缺乏。如果可能，我們提議這些病人接受氫化可的松替代治療，采用達(dá)正常范圍上限（即15mg/m2）的分次劑量方案,并要鼓勵(lì)病人這些癥狀在術(shù)后第一個(gè)月就可減輕。如果癥狀不可忍受，應(yīng)增加糖皮質(zhì)醇激素劑量，稍高于替代水平，但要盡快將超生理劑量逐漸減小，最好在術(shù)后1個(gè)月之內(nèi)減到替代劑量。在清晨皮質(zhì)醇水平或?qū)μ婵煽穗牡钠べ|(zhì)醇反應(yīng)大于18ug/dl（500nmol/l）時(shí)停止替代治療。
結(jié)論
ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥是一種異類(lèi)性疾病，需要應(yīng)用多學(xué)科的和個(gè)體化的治療處理。一般而言，ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣氏綜合癥的治療為選擇性垂體或異位促腎上腺激素細(xì)胞瘤切除術(shù)，盡管未必總具可能性。二線治療包括更根治性手術(shù)、放射治療（對(duì)庫(kù)欣氏疾?。?nèi)科治療和雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。因?yàn)閹?kù)欣氏綜合癥出現(xiàn)重大病態(tài)，所以應(yīng)及早診斷，積極治療。
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參考文獻(xiàn)（107篇）：略
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