前言

    外周性性早熟(Peripheral precocious puberty, 外周性性早熟(PPP))是泛指非下丘腦-垂體-性腺軸引起的各種性早熟疾病的術(shù)語(yǔ)。與根據(jù)可預(yù)測(cè)的生理和臨床次序而判定的中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP)不同，外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))的不同病因和發(fā)病機(jī)制和表型有多種多樣。依據(jù)病因?qū)W，外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))可分為獲得性的或先天性的，所引起的青春期發(fā)育進(jìn)程可能是漸進(jìn)的，也可能是相當(dāng)迅速的。因此，應(yīng)當(dāng)根據(jù)特征表現(xiàn)和最終診斷進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)和治療。

獲得性外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))

    獲得性外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))由暴露于內(nèi)源性或外源性性類(lèi)固醇所致。在性腺或腎上腺可能發(fā)生分泌性類(lèi)固醇的腫瘤，包括有卵巢粒細(xì)胞瘤，睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤和腎上腺皮質(zhì)瘤。偶爾可見(jiàn)遺傳性綜合癥背景下發(fā)生的瘤而引起外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))，例如Li-Fraumeni綜合癥，這種綜合癥在p53腫瘤抑制基因中出現(xiàn)種系突變。生殖細(xì)胞瘤生成人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG)，hCG與黃體生成素受體結(jié)合刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞生成睪酮，可引起男孩的早熟。

    外源性雌性激素或雄性激素暴露的來(lái)源有多種，包括意外攝入口服避孕藥或合成類(lèi)固醇，以及無(wú)意間經(jīng)局部制劑的皮膚接觸傳遞，例如睪酮凝膠貼劑由父親傳遞給孩子。其它可能的來(lái)源為護(hù)發(fā)產(chǎn)品所含雌性激素或胎盤(pán)提取物的外源性激素的全身性吸收。有趣的是，局部過(guò)多使用薰衣草油或茶樹(shù)油也被確定為青春期前男子乳腺發(fā)育的原因。

    盡管已了解了大部分外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))的基礎(chǔ)內(nèi)分泌機(jī)制，但某些外周性性早熟(PPP)仍然難以捉摸，了解甚微。其中一個(gè)例子是“嬰兒陰毛發(fā)育”，這種現(xiàn)象以男女?huà)雰撼霈F(xiàn)單純陰毛發(fā)育為特征，出現(xiàn)的平均年齡范圍在4.5-8個(gè)月，盡管對(duì)所報(bào)告的案例進(jìn)行了徹底的生物化學(xué)研究，但并未發(fā)現(xiàn)異常，在出現(xiàn)后的幾個(gè)月內(nèi)陰毛特征逐漸減弱。這種情況的奇怪之處為陰毛出現(xiàn)在非典型位置，男孩出現(xiàn)在陰囊，女孩出現(xiàn)在陰阜。曾有假設(shè)，陰毛出現(xiàn)與嬰兒小青春期期間尿中性類(lèi)固醇濃度的增長(zhǎng)有關(guān)。另外一種推測(cè)為早期短暫的陰毛發(fā)育是腎上腺功能早現(xiàn)（premature adrenarche）的征兆。這種推測(cè)依據(jù)于陰毛發(fā)育嬰兒具有以質(zhì)譜儀測(cè)定的脫氫表雄酮硫酸鹽濃度高于對(duì)照受試者的傾向。雖然這種情況似乎是良性的，但只有長(zhǎng)期跟蹤才能確立這種不尋常的發(fā)育變異是否具有臨床意義。

先天性外周性性早熟(PPP)

    最常見(jiàn)的先天性外周性性早熟(PPP)是先天性腎上腺增生。但本文綜述將主要討論少見(jiàn)的McCune- Albright綜合癥(MAS)和家族限男性性早熟（familial male-limited precocious puberty, FMPP)，重點(diǎn)在于受累兒童性早熟的治療。

MAS

    MAS有三種典型的特征：性早熟、咖啡色皮膚色素和骨纖維結(jié)構(gòu)不良，由GNAS中軀體激活突變所引起。GNAS是編碼內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的刺激性亞單位Gsα的基因。這種突變以鑲嵌型形式存在，綜合癥本身的嚴(yán)重性和特征呈現(xiàn)高度異類(lèi)譜。雖然某些受累個(gè)體表現(xiàn)出典型的三類(lèi)特征，但也有個(gè)體表現(xiàn)出非典型的形式，除了性早熟之外，僅有一種典型特征或其它內(nèi)分泌疾病。因此，MAS兒童可能因許多不同的原因，包括單獨(dú)的特征、庫(kù)欣氏綜合癥或亞臨床的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)而來(lái)就醫(yī)。在2-6歲表現(xiàn)性早熟女孩中診斷為這種綜合癥的最為多見(jiàn)。

    在MAS女孩，性早熟通常表現(xiàn)為突然地?zé)o痛陰道出血，伴隨以微小和急劇的乳房增大，因而常常未能覺(jué)察。這些癥狀是由于卵巢G-蛋白組成性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活，導(dǎo)致自主功能，出現(xiàn)單向生成雌性激素的卵巢囊腫。這些囊腫最后分解，雌性激素下降而出現(xiàn)雌性激素撤退性出血，因而來(lái)急診室和初級(jí)保健機(jī)構(gòu)就診。不幸的是，未能識(shí)別這種罕見(jiàn)紊亂疾病，可能因懷疑卵巢瘤而導(dǎo)致不必要的正常卵巢切除。因此，最為重要的是使兒科外科醫(yī)生和初級(jí)保健醫(yī)生充分了解MAS特征。

    MAS的性早熟自然史相當(dāng)可變。許多女孩有長(zhǎng)期的靜止期，而有些女孩則頻繁出現(xiàn)陰道出血事件，某些MAS女孩母親也報(bào)告有波動(dòng)的乳房發(fā)育而無(wú)明顯的出血。因臨床過(guò)程不可預(yù)測(cè)，所以建議在開(kāi)始治療后總要有一個(gè)觀察期。

    治療MAS PP的根本原因在于少女陰道出血的心理影響，以及由于重復(fù)性地雌性激素暴露，在理論上存在損害成年身高的可能性。因此，雖然在診斷時(shí)骨齡正常，但頻繁的卵巢囊腫可能導(dǎo)致骨成熟度提前，加速線性生長(zhǎng)。

    目前治療女孩MAS的策略為降低雌性激素濃度或阻斷雌性激素對(duì)靶器官的影響。芳香化酶抑制劑能夠阻礙雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換，因而在治療女孩MAS的性早熟有重要的作用。目前已經(jīng)研制出了第一代、第二代和第三代制劑，其中最有應(yīng)用前景的是強(qiáng)力第三代藥物來(lái)曲唑（letrozole），在9名MAS女孩的研究中，應(yīng)用12-36個(gè)月以后能夠顯著降低骨齡進(jìn)展和生長(zhǎng)速度。但1名病人出現(xiàn)巨大卵巢囊腫，伴隨以腹部疼痛和捩轉(zhuǎn)證據(jù)，強(qiáng)調(diào)了在推薦臨床應(yīng)用來(lái)曲唑之前尚需進(jìn)一步的研究。于此相反，有一項(xiàng)研究在28名MAS女孩以第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑（anastrozole）治療1年卻無(wú)效。另一種治療方法為應(yīng)用對(duì)雌性激素受體的激動(dòng)和拮抗作用具有組織特異性的它莫西芬（tamoxifen）。在25名女孩的前瞻性研究中，以它莫西芬治療12個(gè)月減少了陰道出血的次數(shù)，降低了生長(zhǎng)速度和骨齡的進(jìn)展。盡管有這些有利的結(jié)果，但在研究結(jié)束時(shí)子宮和卵巢體積增大，提示了它莫西芬的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題仍然有待于解決。顯然，尚未找到最佳的MAS性早熟的治療方法。由于這種疾病很少見(jiàn)，還沒(méi)有MAS男孩性早熟的前瞻性試驗(yàn)研究。因而案例報(bào)告常常吸取治療男孩其它形式外周性性早熟(PPP)的抗雄性激素經(jīng)驗(yàn)，例如FMPP。

FMPP

    FMPP由LH受體雜合激活突變引起。這種疾病甚至比MAS更少見(jiàn)，在許多情況下與陽(yáng)性家族史有關(guān)。這種突變可以常染色體顯性方式遺傳，也可能重新出現(xiàn)。在分子遺傳水平上存在明顯的異質(zhì)性，目前至少鑒別出了15種不同的突變。無(wú)論何種突變，女性攜帶者完全無(wú)癥狀，歸因于卵巢類(lèi)固醇激素生成需要LH和促卵泡激素的共同作用。相比之下，攜帶LH受體功能獲得性突變的男孩早在2歲就開(kāi)始出現(xiàn)男性第二性征，典型的特征包括：陰莖增大、出現(xiàn)陰毛、成年體臭和痤瘡。線性生長(zhǎng)加速和骨齡提前是普遍的特征，同時(shí)出現(xiàn)攻擊性和性行為增強(qiáng)為特征的行為問(wèn)題。在身體檢查時(shí)，受累兒童的重要特征是小睪丸體積與男性化表現(xiàn)不成比例，說(shuō)明了外周性性早熟(PPP)，而不是CPP。治療的目的是降低睪酮對(duì)發(fā)身進(jìn)程、生長(zhǎng)和骨成熟的影響。

    治療FMPP性早熟的最成功的方法是抗雄性激素和芳香化酶抑制劑的結(jié)合。其中，在男女孩使用抗雌性激素藥物在于抵消雌性激素對(duì)骨骺融合的重要作用。在一組FMPP男孩，使用第一代芳香化酶抑制劑睪內(nèi)脂（testolactone）結(jié)合雄性激素受體阻斷劑安體舒通（spironolactone）相當(dāng)有效地增加了成年身高。在有關(guān)的治療方法中，很初步的然而備受鼓舞的研究提示，強(qiáng)力抗雄性激素比卡魯胺（bicalutamide）與阿那曲唑（anastrozole）結(jié)合治療可能有類(lèi)似的效果。這種治療方案又增加了無(wú)需每日多次用藥的優(yōu)點(diǎn)。更有吸引力的是，這種結(jié)合方法治療的1名病人的父親有短暫的早熟史，并發(fā)現(xiàn)有同樣的LH受體突變，然而在無(wú)治療的情況下成年身高卻達(dá)到188cm。因此，甚至在同一家族內(nèi)，可能存在修飾基因，影響了遺傳缺陷表型的表達(dá)。

繼發(fā)性CPP

    一種完全公認(rèn)的外周性性早熟(PPP)兒童臨床現(xiàn)象是出現(xiàn)繼發(fā)性CPP。這種現(xiàn)象出現(xiàn)在開(kāi)始治療基礎(chǔ)病因后，消除了青春期性類(lèi)固醇濃度對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔脮r(shí)。在骨齡顯著提前的兒童特別可能出現(xiàn)繼發(fā)性CPP。監(jiān)視CPP是追蹤所有外周性性早熟(PPP)兒童的重要組成部分，盡管在初步治療中有良好的依從性，但對(duì)乳房發(fā)育增長(zhǎng)的女孩和睪丸體積增大的男孩，最初的診斷都可能存在疑問(wèn)，應(yīng)由青春期發(fā)育和超靈敏方法測(cè)定隨機(jī)LH水平來(lái)確證。一旦中樞性青春期開(kāi)始，增加促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（GnRH）治療是臨床處理的重要部分，只要還在使用根據(jù)最初診斷進(jìn)行藥物干涉，就要繼續(xù)促性腺激素釋放激素類(lèi)似物的治療。

結(jié)論

    男女孩外周性性早熟(PPP)有多種可能的病因，其范圍由具有完全遺傳突變特征到特發(fā)性疾病。不管病因如何，外周性性早熟(PPP)比CPP更為少見(jiàn)，形成了對(duì)當(dāng)前臨床和機(jī)制研究的挑戰(zhàn)。雖然已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但精心實(shí)施和協(xié)作的多中心研究對(duì)于擴(kuò)展病理生理基礎(chǔ)的了解、尋找外周性性早熟(PPP)兒童最佳治療方法和取得最佳結(jié)果都是必要的。

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