Bénédicte Pigneur1, Christine Trivin2, Raja Brauner1
1 University Paris-Descartes, Assistance Publique-Hopitaux
de Paris, Hopital Bicêtre, Pediatric Endocrinology Unit,
Paris, France;2 Hopital Necker-Enfants Malades,
Service d’Explorations Fonctionnelles, Paris, France
摘要
背景:男孩罕見特發(fā)性中樞性性早熟。目的分析男孩特發(fā)性CPP的臨床表現(xiàn),評價家族因素發(fā)生率。
材料/方法:同一名醫(yī)生連續(xù)分析28名特發(fā)性CPP男孩數(shù)據(jù)。
結(jié)果:所有男孩在7歲后開始青春期。聯(lián)合證為2名子宮內(nèi)生長延遲,1名賽爾沃-魯賽爾綜合癥,視網(wǎng)膜變性(1例),癲癇(1例)、隱睪癥(2例)和腹股溝疝(2例)。所有病人有正常的基礎(chǔ)血漿LH和FSH濃度。在26名病人促性腺激素刺激試驗后,其中8名的LH/FSH比值<2;28名中的5名病人血漿睪酮<0.5ng/ml。在12例(40%)發(fā)現(xiàn)家族性青春期早發(fā)育,除了家族性病人的BMI較高(P<0.04)外,家族性和非家族性病人有類似的特征。母親在11歲有月經(jīng)的一名男孩,盡管縮短了GnRH類似物注射間隔,血清睪酮仍然高于1ng/ml。
結(jié)論:所有特發(fā)性CPP在7歲后青春期開始,說明在這個年齡之前青春期開始提示了器質(zhì)性CPP。幾乎一半的病人為家族性青春期早發(fā)育。
Med Sci Monit, 2008; 14(1): CR10-14
背景
男孩中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)定義為,因下丘腦-垂體-睪丸軸過早激活而在9歲前出現(xiàn)第二性征。當(dāng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病變有關(guān)時為器質(zhì)性CPP,而當(dāng)計算機斷層掃描或磁共振成像證明無病變時稱為特發(fā)性CPP。除了繼發(fā)腦積水的CPP于女孩更多見外,男女器質(zhì)性CPP發(fā)生率相似,但是,特發(fā)性CPP更多見于女孩,發(fā)生率約為男孩的10倍,而且其原因尚未得到闡明。實際上男孩特發(fā)性CPP報告數(shù)據(jù)僅限于100例左右(表1)。
Vries et al.報告的CPP數(shù)據(jù)提示為常染色體顯性遺傳,有不完全的性別依賴性外顯率。兒童期初期體重較大女孩在9歲時青春期過早開始的風(fēng)險較高,但體重對男孩的影響還不清楚。因此,我們回顧評價了28名特發(fā)性CPP男孩,由同一名醫(yī)生分析臨床表現(xiàn),特別是BMI,并估價家族因素的發(fā)生率。
材料與方法
病人
由1名醫(yī)生監(jiān)測1982年至2004年間的28名特發(fā)性CPP病人。CPP的診斷根據(jù)9-10歲前睪丸的增大(睪丸體積指數(shù)>3.5~4cm2)。除1名家族性患者外,對所有病人均應(yīng)用計算機斷層掃描(在MRI可應(yīng)用之前)或MRI排除CNS病變。
方案
由兒童父母獲得評價與治療的知情同意書。初步評價包括骨齡、身高、體重、青春期發(fā)育分期、以及測量基礎(chǔ)的和促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激試驗(100 μg/m2,最大劑量150μg)中黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)峰和血漿睪酮濃度,評價下丘腦-垂體-性腺軸。評價下丘腦-垂體-腎上腺軸,在基礎(chǔ)條件下和促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(n=8)后60分鐘后,測量血漿皮質(zhì)醇(n=6)、促腎上腺皮質(zhì)激素(n=4)、17α-羥孕酮(n=8)、Δ4-雄烯二酮(n=10)、11脫氧皮質(zhì)醇(n=15)濃度,以排除先天性腎上腺增生。
11名病人以醋酸環(huán)孕酮(50 mg/d, n=2)或GnRH類似物治療,其余17名未進行治療。主要因GnRH刺激試驗后有LH/FSH峰值比例高或因血漿睪酮濃度,考慮到病人身高的臨床生物學(xué)后果而決定治療。在開始治療6個月后,對病人進行檢查,以確證青春期發(fā)育停滯。當(dāng)骨齡大于13歲時,參考其生活年齡、體重和體重而停止治療。其中的7名病人達到了成年身高(前1年生長低于1cm,并骨齡大于16歲)。
方法
記錄病人母親及姐妹的初潮年齡,初潮年齡≤10歲時為青春期早發(fā)育。當(dāng)父親在9-10歲前出現(xiàn)陰毛并提前達到成年身高時(14-15歲前)為青春期在發(fā)育。測量身高并以年齡SD表示,以Z分值表示BMI,根據(jù)Marshall和Tanner方法評價青春期發(fā)育期。
使用臨床方法測量睪丸直徑,睪丸體積指數(shù)(cm2)=長×寬。計算靶身高。使用不同RIAs方法,測量血漿LH、FSH和睪酮濃度。當(dāng)測量激素的方法發(fā)生變化時,進行方法學(xué)評估,使所有研究期間的參數(shù)數(shù)值可比。當(dāng)LH/FSH峰比值>2,血漿睪酮濃度>0.5ng/ml(=1.8nmol/l)時為進入青春期。
數(shù)據(jù)以平均數(shù)±SE表示。在Mann-Whitney U檢驗后使用Kruskall Wallis檢驗進行組間比較。使用Spearman經(jīng)驗分析相關(guān)系數(shù)。
結(jié)果
最初表現(xiàn)
所有男孩在7歲后青春期開始(表2)。兩名病人經(jīng)歷子宮內(nèi)生長延遲(Silver Russell綜合癥的7號和25號病人)。一例有雙側(cè)視網(wǎng)膜變性,另外1名病人(15號病例)有癲癇,兩名病人為隱睪癥(25和28號病例),另兩名病人(9和23號病例)在進行腹股溝疝治療。
咨詢動機為陰毛/腋毛發(fā)育(n=24)、痤瘡(n=3)、睪丸體積增大(n=7)或男子乳房發(fā)育(n=2)。在矢狀面MRI上測量的垂體高度為4~6mm(n=11)。所有病人基礎(chǔ)血漿LH和FSH濃度正常,26名中的8名病人在GnRH刺激試驗后LH/FSH峰比值低于2,28名中5名病人血漿睪酮低于0.5ng/ml。
家族性和非家族性形式的比較
在12例(40%)發(fā)現(xiàn)有青春期早發(fā)育家族史:母親(n=5)和/或姐妹(n=5)10歲前初潮,或父親青春期早發(fā)育(n=3)。除了家族性形式的BMI較大外(1.5±0.9與0.6±1.3 SDS, P <0.04),家族性和非家族性形式有類似的臨床特征。因17號病例在GnRH類似物治療后繼續(xù)青春期發(fā)育,所以測量了血漿睪酮,其母親在11歲初潮,雖然將GnRH類似物注射時間由25天縮短為20天,但仍然大于1ng/ml。
成年身高
4名未治療男孩成年身高175.1±7.9cm,三名治療男孩170.3±5.5 cm,與靶身高和治療前預(yù)測的身高無差異。
討論
男孩特發(fā)性CPP
女孩特發(fā)性CPP比男孩更為多見,但除了繼發(fā)于腦水腫的CPP外,男女孩因顱內(nèi)病變而CPP的發(fā)生率似乎類似。已有研究報告,缺乏男孩器質(zhì)性與特發(fā)性CPP鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)。以往的研究表明,在10名CPP男孩暴露了CNS病變,并在以前治療病變的23名男孩出現(xiàn)了CPP。通過CPP而暴露的病變?yōu)殄e構(gòu)瘤和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤(各n=5)。
CPP暴露病變病人的特征與28名特發(fā)性男孩相似:50%的CPP暴露病變和100%的特發(fā)性CPP男孩的CPP開始年齡在7~10歲;31%的器質(zhì)性和24%的特發(fā)性病例LH/FSH峰比值<2;器質(zhì)性病人沒有1例和18%的特發(fā)性病例血漿睪酮濃度<0.5ng/ml。在10歲以前青春期開始的、或剛在此年齡后開始而無青春期過早家族史的、和/或睪丸體積、LH/FSH峰比值、血漿睪酮濃度增加的男孩仍然必須MRI檢查。
CT掃描不能發(fā)現(xiàn)小的病變,就如同我們在因下丘腦小錯構(gòu)瘤而CPP和初潮的女孩所觀察到的那樣。與尿崩癥病人不同,我們對特發(fā)性CPP病人未做神經(jīng)放射學(xué)評價,我們曾對約40名CPP女孩重復(fù)評價,主要是因為有頭痛癥狀,第一次評價正常的我們都未發(fā)現(xiàn)異常。對本文中的28名男孩中的大部分,都曾追蹤多年,提示CPP為非器質(zhì)性。
家族性和非家族性形式
我們的病人中,幾乎一半有青春期早發(fā)育家族史,主要表現(xiàn)在母親和姐妹。至少有一名病人,雖然在以GnRH類似物治療,但血漿睪酮濃度仍然高,他的母親在11歲月經(jīng)初潮。其正常的基礎(chǔ)LH和FSH濃度提示,并非由于受體異常。就我們所知,僅有一篇文獻報告了家族性CPP發(fā)生率,在9名男孩中的1名(11%)和147名女孩中的42名(28.5%)發(fā)現(xiàn)有家族史。包括CPP的兩種先天性綜合癥- Silver Russell綜合癥和母親染色體14單親異二體型(heterodisomy)都出現(xiàn)子宮內(nèi)生長延遲。
肥胖與女孩青春期早發(fā)育有關(guān),并通常為家族性。我們比較了家族性和非家族性CPP病人第一次評價的BMI,發(fā)現(xiàn)家族性CPP有較大的BMI,提示家族性肥胖貢獻于CPP,這一點需要更多的資料來證實。
成年身高
關(guān)于CPP后達到的成年身高的數(shù)據(jù)資料非常少(表1),在我們的病人中,有7名達到了成年身高,可以說明GnRH類似物治療結(jié)果。在年齡較大的病人,因為青春期的進展,預(yù)防成年身高降低的治療效果不大。
結(jié)論
我們報告了一大組特發(fā)性CPP男孩的特征,所有病例在7歲后開始青春期,提示該年齡之前青春期開始的為器質(zhì)性CPP。在臨床青春期開始后0.8歲所進行的最初評價中,大部分病例的血漿睪酮濃度達到青春期數(shù)值,并對GnRH刺激試驗產(chǎn)生反應(yīng)。幾乎一半的病例為家族性青春期早發(fā)育。其局限性為難以確定男孩及其父親準(zhǔn)確的青春期開始年齡。男孩睪丸開始增大的確不如女孩乳房發(fā)育或初潮那樣明顯。