Ines L. Sedlmeyer and Mark R. Palmert

Division of Endocrinology, Department of Medicine, Children’s Hospital (I.L.S., M.R.P.), Boston, Massachusetts 02115; and Reproductive Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital (M.R.P.), Boston, Massachusetts 02114    

不管青春期延遲的臨床重要性如何，對這種疾病的了解受到了缺乏病因?qū)W和誘病因素的大量病例系列的研究。我們完成一項臨床和實驗室數(shù)據(jù)的回顧性研究，研究數(shù)據(jù)來自我們診所1996年1月至1999年7月青春期延遲青少年（≤18歲）（n=232受試者，男158，女74）。主要親屬青春期開始時間家族史分類為陰性，至少青有春期延遲趨勢（發(fā)育≥1SD）或診斷為延遲（發(fā)育≥2SD）。

青春期延遲最普遍的病因是體質(zhì)性生長和青春期延遲（CD），有53%的受試者受累（男63%，女30%）。其余受試者可分為四類：19%的受試者有與青春期發(fā)育延遲有關(guān)的基礎(chǔ)疾?。üδ苄缘痛傩韵偌に匦韵贆C能減退，F(xiàn)HH）；12%的受試者為永久性低促性腺激素性腺機能減退；3%的受試者為永久性高促性腺激素性腺機能減退。類似于CD，F(xiàn)HH男性占多數(shù)，而其它類型疾病兩性別受累相同或女性占多數(shù)。在我們的病例系列中，有50種不同病因?qū)е虑啻浩谘舆t。在122名CD中95名病例和45名FHH中25名病例的一級親屬可進行青春期時間家族史分類。分析揭示，77%的CD和64%的FHH家庭至少有青春期延遲的趨勢，38%的CD和44%的FHH家庭診斷為青春期延遲。父母雙親都貢獻于陽性家庭史。在CD和FHH組中的陽性家庭比率大約是其它受試者的兩倍。在所有受試者中，F(xiàn)HH受試者有最為明顯的生長延遲，女孩的骨齡更為延遲。在男孩類似生活年齡上，CD和FHH以陰毛發(fā)育和骨齡更加延遲于其它診斷疾病組受試者為特征。雖然CD與體瘦相關(guān)，但22%的受試者的生活年齡BMI SD分值≥85th百分位數(shù)。這些超重的受試者與其它CD組病人不同：骨齡延遲較少，身高較少受累。最后，我們的分析提示，在有或無活動過度的注意力缺失癥與青春期延遲之間可能存在聯(lián)系。我們的研究提供了導(dǎo)致青春期延遲的不同疾病及其發(fā)病率的有價值的資料。結(jié)果強調(diào)了對青春期延遲青少年，評價其家庭史的重要性。而且，我們的病例系列數(shù)據(jù)為揭示特發(fā)性青春期延遲機制提供了線索，并得出了某些FHH和CD受試者所見青春期延遲可能部分源于類似的基礎(chǔ)生理學(xué)的假設(shè)。

J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(4): 1613-1620. 

青春期延遲定義為，在大于人群平均數(shù)以上2~2.5 SDS年齡時（女孩13歲，男孩14歲）未出現(xiàn)性成熟最初征兆。在大部分病例，青春期延遲不是由于基礎(chǔ)疾病，而是處于青春期時間正常范圍的極端，這種發(fā)育的形式指得是體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay of growth and maturation, CD）。雖然CD較為普遍，但是一種除外疾病后的診斷，因為許多基礎(chǔ)疾病延遲或不出現(xiàn)青春期。

以前，描述大量青春期延遲的年輕成年人的病因和臨床特征的研究很少。由于只針對了延遲的青春期，而沒有包括病例系列寬大生殖內(nèi)分泌異常，或是由于僅包括了少數(shù)病例，或是單一性別，所以大部分的研究都存在局限性。因此，雖然存在許多軼事經(jīng)驗，但很少有有助于指導(dǎo)醫(yī)生評價青春期延遲青少年的不同疾病發(fā)病率的數(shù)據(jù)。

因為調(diào)節(jié)青春期開始的因素仍然難以捉摸，所以重要的是，要盡可能地描述青春期時間的自然變異。對CD疾病更全面的了解的基礎(chǔ)上,可能會得出可能控制青春期的新看法。例如，雖然CD具有遺傳基礎(chǔ)，但很少有研究以大量CD受試者評價家族傾向的形式和發(fā)病率，也很少對青春期晚發(fā)育遺傳傾向是否是某些全身性疾病青少年青春期延遲的基礎(chǔ)這一感興趣的問題進行研究。

為了進一步提供青春期延遲病因和易感因素，我們綜合分析了1996~1999年兒童醫(yī)院內(nèi)分泌門診青春期延遲病人的記錄，報告232名病例的特征。

受試者和方法

受試者人群

使用內(nèi)分泌科和院內(nèi)數(shù)據(jù)庫，我們鑒別出兒童醫(yī)院1996~1999年內(nèi)分泌門診中青春期延遲青少年(≤18歲)。為了尋找未存于數(shù)據(jù)庫的患者，也參看門診預(yù)約記錄，確定是否符合研究標(biāo)準(zhǔn)。13歲女孩乳房未發(fā)育、男孩14歲睪丸未增大（睪丸長度<2.5 cm或體積 <4 cc)進入病例系列。分析的受試者為232名。在回顧性圖表觀察中，難以完全核實受試者主訴。但是，現(xiàn)有數(shù)據(jù)中絕大部分主訴為青春期延遲和緩慢的線性生長。在亞組受試者，根據(jù)已知的基礎(chǔ)疾病監(jiān)測性腺功能。

方案與方法

檢查記錄得到了臨床研究委員會的批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)包括生活年齡（CA）、骨齡（BA）、體重（WT）、體重指數(shù)（BMI）、Tanner發(fā)育分期、睪丸體積以及FSH和LH水平。此外，也記錄基礎(chǔ)疾病的診斷評價、并發(fā)疾病病史、父母身高和青春期延遲家族史。

內(nèi)分泌科對所有病人發(fā)送詳細的病史問卷，包括疾病以及兄弟姐妹、父母、祖父母的青春期時間。此外，最初的隨訪史和身體檢查包括有詳細的家庭成員疾病和青春期時間譜系。使用這些數(shù)據(jù)進行青春期時間家庭史分類，在一級親屬和家庭成員分類為：至少存在青春期延遲傾向（超過平均數(shù)≥1SD，男在13歲后青春期開始，和/或15歲后生長突增；女14歲后初潮）；或診斷為青春期延遲（超過平均數(shù)≥2SD，男14歲后青春期開始，和/或16歲后生長突增；女15歲后初潮）。

根據(jù)臨床病史和試驗數(shù)據(jù)的確證，我們將無基礎(chǔ)疾病或內(nèi)分泌疾病的、生長速度與縱向生長圖表病例曲線延遲相一致的受試者分類為CD。如果鑒別出并不導(dǎo)致永久性高或低促性腺激素性腺機能減退的基礎(chǔ)疾病時，分類為功能性低促性腺激素性腺功能減退(functional hypogonadotropic hypogonadism，F(xiàn)HH)。CD組的92%男孩和91%的女孩自發(fā)青春期發(fā)育，F(xiàn)HH組的87%男孩和91%女孩自發(fā)青春期發(fā)育。其它受試者沒有追蹤數(shù)據(jù)，也都無長期追蹤數(shù)據(jù)來估價成年期性功能。雖然有少數(shù)CD和FHH亞組自發(fā)青春期發(fā)育的數(shù)據(jù)可能使診斷不確定，但我們選擇了能夠確定的受試者進入研究分析，因為：1）保持研究人群的完整性，2）無臨床和實驗室數(shù)據(jù)不能區(qū)分有無自發(fā)青春期。而且，排除無自發(fā)青春期證明的受試者并未改變研究結(jié)果。

低促性腺激素性腺功能減退受試者有已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和/或低促性腺激素水平(男: LH, 0.3±0.4IU/l; FSH 0.7±1.0IU/l; 女: LH, 0.6±0.6IU/l; FSH, 1.3±1.4IU/l)。而高促性腺激素性腺功能減退受試者有已知的性腺疾病和/或高水平促性腺激素(男: LH, 21.4±11.3IU/l; FSH, 49.9±27.0IU/l；女: LH 32.3±20.9IU/l; FSH 104.2±61.3IU/l)。因為LH和FSH測定是臨床評價的一部分，而且不是使用一個實驗室標(biāo)準(zhǔn)完成的，所以未報告參考范圍。有性類固醇數(shù)據(jù)的受試者數(shù)量太少，所以未能包括。

父母身高中值有由公式[(母HT±13 cm) + 父HT]/2計算。使用2000年疾病控制中心發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)曲線計算HT、WT和BMI的SD分值。

統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)以平均數(shù)±SD表示。使用獨立樣本t檢驗確定不同組間臨床特征的顯著性。應(yīng)用Shapiro-Wilks W檢驗來檢驗生活年齡BMI SD分值的正態(tài)性。雙尾P<0.05為統(tǒng)計學(xué)顯著性水平。

結(jié)果

病例系列由158名男（平均年齡15.1 ± 0.9歲）和74名女（平均年齡14.5 ± 1.4歲）組成。如圖1和表1~3所示，青春期延遲病因分為5類。雖然男性病人居多，但CD是男女最普遍的疾病病因。在232名病人中，診斷如下：CD病人122名（53%）；FHH病人45名（19%）；永久性低促性腺激素性腺功能減退（Hypo H）29名（12%）；永久性高促性腺激素性腺功能減退（Hyper H）30名（13%）；有6名病人的青春期延遲不能清晰分類（3%）。

圖2和表4分別為不同診斷組病人的臨床特征。雖然相當(dāng)可變，但營養(yǎng)和生長損害評價表明，F(xiàn)HH組病人的年齡HT、WT和BMI SD分值低于Hypo H和 Hyper H組病人的結(jié)合數(shù)據(jù)(HT,P = 0.004；WT，P = 0.001；BMI，P = 0.0007),CD組病人處于二者之間。所有診斷組病人的骨齡均延遲，但女孩延遲比男孩更顯著(女孩平均延遲2.7±1.6歲；男孩平均延遲1.9±1.2歲；P < 0.0001；表4)。在男孩類似年齡時，CD和FHH陰毛發(fā)育和骨齡比其它診斷組更加延遲(平均陰毛發(fā)育等級，CD組2.0±0.8; FHH組1.8 0.8; Hypo H和Hyper H結(jié)合組2.9±1.3；CD組或FHH組與Hypo H和Hyper H結(jié)合組比較 P < 0.001) （Hypo H和Hyper H結(jié)合組平均骨齡延遲 1.0±1.3；CD或FHH組與Hypo H和Hyper H結(jié)合組比較 P < 0.01)

表5為CD和FHH病人一級親屬青春期時間家族史數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，父母雙親都貢獻于男女孩陽性家族史。在122名CD受試者中，有95名病人數(shù)據(jù)可進行家族史分類，其中77%的病人有青春期延遲傾向（在平均數(shù)上≥1SD）陽性家族史，38%的病人有青春期延遲（在平均數(shù)上≥2SD）陽性家族史。許多病例的家族史甚至擴大到了核心家庭之外，舉例說明見圖3。

圖1. 男女青春期延遲病人的疾病診斷類別的分布.

　?。ㄆ渌鼮椴荒芮逦诸惒∪耍邪ㄓ写傩韵偌に匚瓷咭约?4/15染色體融合的Wolfram綜合癥；女包括有Noonan綜合癥、CHARGE聯(lián)合證（一種發(fā)育延遲和骨畸形，促性腺激素未升高的卵巢生殖障礙綜合癥）

在45名FHH病例中，有25名病人一級親屬可進行青春期時間家族史分類。其中64%的病例有至少青春期延遲傾向陽性家族史，44%的病人有青春期延遲陽性家族史。重要的是，青春期發(fā)育晚的傾向明顯來自于FHH家庭內(nèi)慢性疾病史。在大部分情況下，有青春期晚發(fā)育病史的家庭成員未出現(xiàn)慢性疾病。CD和FHH組中陽性家族史的比例大約是我們病例系列中其它受試者（36%的家庭青春期延遲傾向和24%的家庭青春期延遲）的2倍。

CD受試者中BMI SD分值頻數(shù)為非正態(tài)分布(P = 0.001)，而是呈現(xiàn)雙峰形式，有一部分受試者（男25名，女2名；占CD組的22%）超重（生活年齡BMI SD分值≥85th百分位數(shù)，圖4）。82%的超重受試者數(shù)據(jù)證明自發(fā)青春期發(fā)育，其余18%受試者沒有跟蹤數(shù)據(jù)。超重的CD受試者的骨齡比其余CD組受試者的延遲程度較小(分別平均延遲1.4±1.1歲和2.1±1.1歲；P = 0.005)，身高也較少受累(年齡身高HT SD分值分別為 ?1.1±1.1和?2.1±0.9；P < 0.00001)。骨齡延遲減少意味著，肥胖受試者骨齡比預(yù)期的青春期中骨齡提前(肥胖受試者生活年齡15±0.6歲時平均骨齡為13.6±1.0歲，非肥胖受試者在生活年齡14.9±1.0歲時平均骨齡為12.7±1.3歲)。　　　　　

最后，我們觀察到，CD和FHH組中有或無活動過度注意力缺失癥(ADD/ADHD)與青春期延遲之間可能存在聯(lián)系。在男性，CD組中17%的受試者和FHH組中19%的受試者診斷為ADD/ADHD。其發(fā)生率與一般人群中估計的4~12%和我們系列中其它診斷組病人的11%發(fā)生率相似。這種聯(lián)系幾乎是排他性地存在于男孩之中，在我們病例系列的74名女孩中，僅有2名診斷為ADD/ADHD。食欲抑制藥物與青春期延遲之間為觀察到一致性的關(guān)聯(lián)。僅57%的ADD/ADHD受試者在以藥物治療，35%的有ADD/ADHD的男性CD受試者肥胖。

討論

我們對三級保健中心評價的大量青春期延遲青少年病例系列進行了廣泛的觀察。因為我們的主要目的是進一步了解導(dǎo)致青春期延遲的因素（并取得調(diào)節(jié)人類青春期時間機制的更進一步的看法），我們未包括在正常時間范圍內(nèi)開始青春期而后來出現(xiàn)異常進程的受試者。我們承認，我們病例中的某些疾病類型的受試者可能是不充分的，因為我們的機構(gòu)有其它特定的計劃，神經(jīng)性厭食或特納綜合癥要接受護理保健。此外，我們也未包括我們診所在圍產(chǎn)期和兒童期中期作出診斷的受試者（例如特納綜合癥），以及未出現(xiàn)青春期延遲的受試者。雖然我們有許多CD受試者，但可能并不具充分的代表性，因為許多病程不復(fù)雜的青少年可能在社區(qū)診所進行處理，因而我們僅包括了符合我們青春期延遲標(biāo)準(zhǔn)的CD受試者。相反地，由于與Dana Farber腫瘤研究所的關(guān)系，來自腫瘤或腫瘤治療的青春期延遲受試者較多。盡管如此，我們認為，我們的研究提供了有關(guān)青春期延遲病因和誘因的極其有價值的數(shù)據(jù)。

雖然CD和FHH受試者明顯表現(xiàn)出男性為多數(shù)，但這可能在某種程度上與轉(zhuǎn)診偏差有關(guān)。雖然睪酮與雌性激素缺乏存在不同的影響，但轉(zhuǎn)診偏差的可能性得到了女孩有更大骨齡延遲，并有更大生長不足研究結(jié)果的支持，這就說明在轉(zhuǎn)診時女孩受累可能比男孩更為嚴重。我們懷疑女孩有更大生長不足的傾向來源于未確診的營養(yǎng)素缺乏，因為他們的生活年齡和骨齡BMI SD分值相對地受到了保護。在CD和FHH組中的男性優(yōu)勢與其它診斷類別組有所不同，在其它診斷組中兩性別受累受試者相同，甚至女性更多一些。因此，盡管轉(zhuǎn)診可能引起混淆，但在CD和FHH受試者中所見的男性優(yōu)勢是顯著的，可能很好地表現(xiàn)出了這種疾病病因的線索。男性優(yōu)勢也可見于先天性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退，對于這種疾病病因的了解也可對CD有進一步的了解，反之亦然。

在CD和FHH疾病組，青春期發(fā)育延遲的遺傳傾向是普遍的，父母都貢獻于陽性家族史。遺憾的是，除了回憶之外還不能獲得這種重要的病史資料，這就不可避免地使數(shù)據(jù)引入了不準(zhǔn)確的成分。但是，即使回憶資料也是有價值的，因為有研究提示在事件發(fā)生幾十年后，75%~90%的女性也記得初潮年齡，50%的女性記得住青春期生長突增年齡。因為我們注意到，許多家庭成員青春期發(fā)育顯著晚于平均數(shù)，但尚不足以符合青春期延遲診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以我們將家族史分類為青春期延遲傾向和青春期延遲兩類。30%~50%的CD和FHH受試者有陽性青春期延遲家族史，當(dāng)放寬延遲標(biāo)準(zhǔn)時，陽性百分數(shù)增加到56%~79%。這個結(jié)果可能也提供了CD和FHH組青春期延遲病因的線索，提示了可變的外顯率，或?qū)е峦ㄟ^父母共同貢獻或通過后代更復(fù)雜的遺傳機制而使延遲更加嚴重的假設(shè)。

雖然兩組可能部分的重疊，但有趣地看到CD和FHH受試者傾向于男性，并有陽性青春期延遲發(fā)育家族史。一般來說，兩組中的男孩比其它疾病組受試者有更大程度上的陰毛發(fā)育和骨齡延遲，可能也表現(xiàn)出相對延遲的腎上腺功能初現(xiàn)。這種類似的特征提出，某些FHH受試者青春期延遲的生理基礎(chǔ)部分類似于CD。也存在FHH組鑒別出基礎(chǔ)疾病更可能引起易感亞組青春期延遲的可能性。尚需前瞻性研究進一步探索陽性家族史對FHH受試者青春期延遲病因的意義。

CD青少年相對體瘦，在我們病例系列中的大部分病例也是如此。我們CD組受試者的超重結(jié)果并不奇怪，因為在一般人群肥胖發(fā)生率在逐漸增加。另一方面，如果體瘦是CD的病因之一，那么我們和其它研究組觀察到了肥胖CD亞組才是奇怪的。雖然瘦素更精細調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌功能（與我們女性受試者肥胖發(fā)生率較低相一致的假設(shè)）是可能的，但肥胖CD受試者卻與瘦素啟動青春期發(fā)育的作用有某些矛盾的。這是因為我們的受試者有與脂肪組織增加有關(guān)的相對較高的瘦素水平，但都不存在與瘦素缺乏或瘦素受體功能障礙有關(guān)的病態(tài)肥胖。曾有假設(shè)，過多的瘦素水平抑制下丘腦-垂體-性腺軸，但這種情況存在于我們中等肥胖的受試者身上是非常不可能的。我們也必須考慮，超重受試者所見的青春期延遲是否源于典型CD受試者之外的不同病因。但是，這些受試者都不存在已知與性腺功能減退有關(guān)的綜合癥（例如普拉德-威利綜合癥），而且 后來證實絕大部分受試者自發(fā)青春期發(fā)育。

我們應(yīng)當(dāng)謹慎解釋ADD/ADHD與青春期延遲之間的關(guān)系。ADD/ADHD的診斷是通過圖表檢驗得到的，在第三級保健中心接受治療的個體中比例可能增高，補償青春期延遲和矮身高的過程可能導(dǎo)致不真實的高診斷率，而且尚未證明這種聯(lián)系是因果關(guān)系。盡管如此，我們想知道這種可能的關(guān)聯(lián)是否提供了了解CD和FHH疾病青春期延遲生理基礎(chǔ)的線索。在這點上，有趣的是在特發(fā)性青春期延遲肥胖病人小樣本的研究中，也發(fā)現(xiàn)了伴隨的行為異常高發(fā)生率。此外，其它研究組報告，ADD/ADHD導(dǎo)致與使用精神調(diào)節(jié)藥物無關(guān)的生長不足。前瞻性研究將有助于確定所觀察到的這種關(guān)系的意義，說明ADD/ADHD基礎(chǔ)機制與控制青春期開始的因素之間是否存在聯(lián)系。

總之，我們的數(shù)據(jù)指出，雖然CD是青春期延遲的最普遍的病因，但無疑應(yīng)當(dāng)對基礎(chǔ)疾病和家族傾向進行充分估價。我們希望，根據(jù)我們的病因、性別優(yōu)勢和遺傳傾向研究得出的看法將會進一步促進研究，而對特發(fā)性青春期延遲有最終了解。這種疾病顯然具有遺傳成分，遺傳學(xué)研究的新進展可能提供給我們了解青春期時間調(diào)節(jié)因素的手段。