Anna Maria Pasquino, Ida Pucarelli, Fabiana Accardo, Vitan Demiraj, Maria Segni and Raffaella Di Nardo Department of Pediatrics, "Sapienza" University, 00161 Rome, Italy 

摘要

目的：在回顧性單中心研究中，評價以GnRHa類似物治療對特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic  central prec-

ocious puberty，ICPP)女孩成年身高（AH）、體重 指數(shù)（BMI）、骨礦物質密度（BMD）和生殖功能的影響。

病人：87 名 ICPP 病人以 GnRHa 治療 4.2±1.6 年(范圍 3–7.9 年)，在停止治療 后觀察 9.9±2.0 歲(范圍 4–10.6 歲)。為了更好地評價效果，也研究了 32 名未 治療的類似 ICPP 病人。

結果：成年身高為159.8±132.5px，顯著高于 Bayley 和 Pinneau 發(fā)育提前和一般 表預測的成年身高（PAH），治療前PAH與AH之間的身高增加分別為5.1±4.5 和9.5±114.99999999999999px。治療期間的激素數(shù)值和卵巢、子宮直徑下降；停止治療1年后增加到正常。在停止治療后0.9±0.4 年出現(xiàn)初潮，平均年齡為 13.6±1.1 歲，月經正常。有 6 名女孩懷孕，并正常分娩了后代。在治療前、中、后，生活年齡 BMI 增長，但無統(tǒng)計學顯著性。在停止治療時的BMD下降，在性腺活動正常時增加到對照值。

結論：以 GnRHa 治療 ICPP，對于生殖系統(tǒng)、BMD 和 BMI是安全的，有助于使成年 身高接近靶身高；但是個體反應的可變性提示，應選擇除身高增長以外更多的參 數(shù)，特別是對 8 歲以上開始青春期發(fā)身的女孩。

J Clin Endocrinol Metab, 2008,93(1)：190-195.

縮寫詞:AH, 成年身高; BA, 骨齡; BMD, 骨礦物質密度; BMI, 體重指數(shù); CA, 生活年齡; CPP, 中樞性性早熟; GnRHa, GnRH 類似物; ICPP, 特發(fā)性CPP; MRI,磁共振成像; PAH, 預測的成年身高; PAH-BP, 使用加速女孩表的PAH; PAH-BPav, 使用一般女孩表的PAH; SDS, SD 分值; TH, 靶身高; vBMD, 體積BMD. 

前言

使用 GnRH 類似物(GnRHa)治療中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP)已有 20 多年的歷史了。雖然以 GnRHa 治療多年的許多 CPP 受試者已經達到 了成年身高，但成年身高（AH）的改善仍然存在爭議。已有許多 CPP 病人大樣本 治療中和停止治療后的長期觀察以及跟蹤研究。在本單一中心的回顧性研究中，對87名 GnRHa 治療的特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty， ICPP) 病人停止治療后數(shù)年內進行了觀察，評價對 AH、BMI、BMD 和生殖功能的影響。 

受試者和方法

受試者

87 名以 GnRHa 治療 4.2±1.6 年（范圍 3–7.9 年)的 ICPP 女孩，在停止治療后觀察了 9.9±2.0 年(范圍 4–10.6 年)，表 1 和表 2.

根據(jù)下列典型標準診斷 CPP：1）在生活年齡（CA）8 歲前乳房開始發(fā)育（Tanner 等級 B2 或以上）；2）對 GnRHa 刺激試驗出現(xiàn)青春期 LH 反應(>7 IU/l)；3）身 高速度增加和骨齡（BA）提前生活年齡至少 1 歲；4）子宮超聲長度大于 87.5px和卵巢體積大于 37.5px3。磁共振成像（MRI）無下丘腦-垂體器質性病變表現(xiàn)， 我們將這些女孩分類為特發(fā)性 CPP。在追蹤的數(shù)年中，重復 MRI 證實了最初的診斷結果。在年齡最小的以及臨床表現(xiàn)有特別發(fā)展的受試者，我們重復了MRI檢查，檢查數(shù)量和次數(shù)不定。

從第一次觀察開始評價個人病史、青春期發(fā)身速度及其所發(fā)生的心理學問 題。開始評價時的 CA 為 6.5±1.5 歲(范圍 1.2–7.9 歲), BA 為 9.1±2.3 歲 (范 圍 2–11 歲)。雖然在最初評價時的 CA 一般大于發(fā)身癥狀出現(xiàn)時的 CA，但我們 決定不以發(fā)身開始年齡，而是以最初觀察年齡進行統(tǒng)計分析。

最初的評價包括測量身高、發(fā)身等級、BA、基礎血漿雌二醇水平、對 GnRHa 刺激試驗的 LH 和 FSH 反應。對于陰毛出現(xiàn)為最初發(fā)身征兆和骨齡顯著提前的女 孩，進行靜脈 ACTH 試驗，測量基礎的和刺激后的 17α -羥孕酮和睪酮水平，以 排除非典型的先天性腎上腺增生共存疾病的可能性。

在至少 6 個月的觀察期，排除暫時或緩慢進展形式的 CPP 后，進行 GnRHa 治療。病人以每 21-25 天肌肉注射 100-120ug/kg 劑量的長效曲普瑞林(D-TRP6-LHRH)治療。在第一次注射 GnRHa 前、后 21 天，口服 100mg/d 的醋酸環(huán) 孕酮（分兩次口服），以預防突發(fā)升高期促性腺激素的刺激作用，最后一周劑量 減小到 50mg/d。

開始治療時的 CA 為 8.4±1.5 歲(范圍 1.7–9.5 歲), BA 為 11.1±1.6 歲 (范 圍 3–12 歲)。在治療期間，每 6  個月評價一次身高、體重、BA、發(fā)身等級和標準 GnRH 試驗后的 LH 與 FSH，以估價垂體-性腺軸的抑制情況。調整 GnRHa 劑量以保持垂體-性腺軸的完全抑制，以 GnRH 實驗和其后治療中的體重變化來證實。

在女孩 CA 為 12.6±1.0 歲(范圍 10.2–13.5 歲)和 BA 為 13.1±0.5 歲(范圍12–14.2 歲)時停止治療。

在停止治療后的觀察期內，所有女孩達到了成年身高（AH）。當前 1 年身高 生長不足 25px，BA 在 15 歲以上時確定為達到了成年身高。

計算每名病人治療前、中、后的 BMI，以檢驗顯著的變化。在停止治療時及 其后每年評價 BMD。

對于生殖功能，評價治療過程中每6個月的FSH 和 LH 水平和子宮超聲長度、 卵巢體積。停止治療后，評價初潮的恢復、月經后期、懷孕的能力及胎兒的出生。

為了更好地評價治療效果，我們分析 32 名與治療組相似的同代未治療女孩。 這些女孩因不同的原因拒絕 GnRHa 治療，但繼續(xù)在觀察之中。

方法

在每次評價時，由同一名觀察者使用 Harpenden 測距儀測量 3 次身高；使用 Marshall 和 Tanner 標準評價發(fā)身等級；由兩名觀察者根據(jù) Greulich 和 Pyle 圖 譜評價骨齡；使用 Bayley 和 Pinneau 法對每名病人預測兩次成年身高：骨齡提 前生活年齡 1 歲及以上使用加速女孩表(PAH-BP)，對于骨齡與 CA 在 1 歲以內的 女孩使用一般女孩表(PAH-BPav)，也與 Kauli et al.所提示的一樣，無論骨齡 提前多少，對所有病人也都使用一般女孩表預測成年身高。以性別調整的父母身 高中值計算靶身高（TH）。

以體重除以身高的平方計算 BMI，并以年齡 SDS 表示以雙能 X 線吸收法在 L2-L4 水平上測量腰椎整塊骨（皮質骨和小梁骨）的 BMD，其數(shù)值使用掃描的椎骨面積修正，表示為 BMD（g/cm2）。使用雙能 X 線吸 收法得出的數(shù)據(jù)計算腰椎體積 BMD（vBMD），以 g/cm3 表示，將椎體作為橢圓柱體，由側面掃描的骨礦物質含量（g）除以椎體體積（m3  ，計算方法= p×寬/2× 深/2 ×高），以減小骨體積的混淆影響。 

統(tǒng)計分析

以平均數(shù)和標準差表示數(shù)據(jù)。使用t檢驗評估統(tǒng)計分析結果。使用pearson 相關系數(shù)確定兩參數(shù)之間的關系。P<0.05 為顯著性水平。

結果

在第一次觀察時，平均 CA 和 BA 分別為 6.5±1.5 歲和 9.1±2.3 歲；在開始 治療時 CA、BA、身高和 BMI 分別為 8.4±1.5 歲、11.1±1.6 歲、134.8±9.3 cm 和 18.5±2.4 kg/m2；在 GnRHa 治療 4.2±1.6 年達到的成年身高為 159.8 132.5px。 因為治療前的 PAH 為 154.2±132.5px（發(fā)育加速表）和 150.1±127.49999999999999px (BP 發(fā)育一 般表)，所以治療對 AH 的增加分別為 5.1±112.5px 

和 9.5±114.99999999999999px。AH 高于 TH(P < 0.01)。AH 與幾個參數(shù)之間的回歸分析表明（表 3），與 TH、治療開始和治療結 束身高、治療開始前后身高的 PAH 正相關，與治療持續(xù)時間無相關，與其它作者 的研究相一致。

為研究生長結果是否會受到青春期開始年齡的影響，我們將受試者分為兩 組：組 1 的 CA 小于 7 歲（n=44），組 2 的 CA 大于 7 歲（n=43），發(fā)現(xiàn)兩組的 AH 和相對于預測成年身高增加的差異無顯著性（表 2）。

87 名治療女孩與 32 名類似未治療的對照組女孩的比較表明，未治療女孩的 AH 與治療女孩相比顯著較低(5.4 cm)、也顯著低于 TH(4.3±142.5px；P < 0.01) 和 PAH（一般預測表約低 150px；加速預測表約低 125px,P<0.001，表 1）。

因為兒童的 BMI 與年齡有關，所以既以全組，也以 7 歲前后開始的兩組進行 分析，觀察到治療過程中的顯著增長。但是在治療開始時，年齡 BMI SDS 為 0.39±0.8，在治療結束時 0.41±0.9，幾年后為 0.44±1.0，未發(fā)現(xiàn)顯著性差異， 并非所有病人超重或肥胖（開始治療時分別為 14.3 和 9.1%；在治療結束時和幾年后的成年身高時都為 11.7%）。 除個別數(shù)據(jù)外，我們觀察到，雖然在治療全過程中 BMI 百分位數(shù)或 SDS 保持不變，但 BMI 基本上是增長的。而且，在治療結束時超重或肥胖的病人處于開始時的相同位置上。回歸分析表明，治療結束時與開始治療時的生活年齡 BMI SDS 正相關(P < 0.001；r = 0.332)。

在 87 名病人中有 67 名評價了 BMD。在治療結束時，平均 BMD 和 vBMD 分別 為 0.82±0.01 g/cm2 和 0.135±0.03 g/cm3，二者均顯著低于對照組(1.001± 0.11 g/cm2 和 0.143±0.03 g/cm3, P < 0.001)。在性腺活動完全恢復后，平均 BMD 增加到 1.000±0.11g/cm2，與對照組(1.015±0.11g/cm2)無顯著性差異；同樣 vBMD 增加到 0.165±0.01g/cm3，與對照組(0.166±0.02g/cm3)也無顯著性差異。

治療過程中的 LHRH 試驗后血漿 FSH 和 LH 受到抑制，顯著低于治療前(LH 峰  0.6±0.7 對 

24.2±28.3IU/l；FSH 峰位 1.6±1.0 對 13.2±7.1 IU/l, 二者 P< 0.005)。在治療后 1 年時，LH 峰和 FSH 峰分別回升到 30.3±16.0 和 11.5±11.9 IU/l(P < 0.005)。治療過程中雌二醇水平(8 ± 2.8 pg/ml)顯著低于治療前 (26.9±5.5 pg/ml；P < 0.001)，在治療停止后 1 年上升到 64.9±13.6 pg/ml(P< 0.001)。

卵巢體積由 2.8±32.5px3 下降到治療中的 1.9±25px3，增加到 5.4±3.2 cm3 (P < 0.001)；治療過程中子宮長度無變化(4.6±0.8 cm)治療后 1 年時增加到 6.7±0.9 cm (P < 0.001)。在平均年齡 13.6±1.1 歲時（停止 GnRHa 治療后0.9±0.4 年）出現(xiàn)月經初潮。月經史表明，82 名病人有規(guī)律的月經周期，其余5 名因高強度的運動而月經稀發(fā)，在降低運動強度后的 2-3 年內問題得以解決。6 名女孩懷孕并正常分娩了后代（圖 1 和圖 2）。

討論

ICPP 是 6-8 歲 CPP 女孩最常見的病因。因為這些病人代表了相對同類的人群，所以可比器質性 CPP 更準確地評價使用 GnRHa 治療對成年身高的影響。

作為整體，87 名病人的 AH 達到或超過了 TH，顯著高于治療前的 PAH。與治 療組相比，未治療組女孩所達到的 AH 低 125px 左右，也比她們的 TH 低 100px，與一 般預測表的 PAH 相比增加無顯著性，與發(fā)育提前預測表的 PAH 相比無增加。

我們的結果證實，在 7 歲前與 7 歲后開始發(fā)身女孩之間，AH 減治療前 PAH 的身高增加差異無顯著性。根據(jù)意大利仍然使用 8 歲作為診斷性早熟界值年齡的情況來看，可以 7 歲上下分組。當然，在 5-6 歲以下的兒童治療效果更顯著，其 身高潛力可恢復到 TH 范圍內。所觀察到這些病人對 GnRHa 生長反應的極端可變性提示，在決定是否應當治療時，應當考慮除生長學以外的其它因素。 治療中和治療后的 BMI 的形式仍然是存有爭議的問題。某些作者報告自始至終顯著增長，有的作者甚至報告了治療開始階段 BMI 下降。與其它研究報告相比，我們樣本中的超重和肥胖者數(shù)量較少，我們觀察到，除了個別數(shù)據(jù)外，BMI 總體 上是增長的，盡管仍然處于相同的百分位數(shù)或 SDS 位置上。而且，在治療結束時 超重和肥胖病人所處的位置與治療開始時相同。總之，GnRHa 未導致顯著地 BMI 增長。

以前研究證明卵巢活動抑制是開始治療 1 年后 BMD 下降的原因。我們觀察到停止治療幾年后達到 AH 時，卵巢活動完全得以恢復，礦物質含量完全恢復，達到骨量峰值。得出結論為，治療過程中 GnRHa 抑制了礦物質含量的獲取，但治療后礦物質含量恢復。

未觀察到有關的副作用（皮疹、過敏反應）。由促性腺激素和雌二醇水平或子宮長度和卵巢的完全發(fā)育，提示所有病人的下丘腦-垂體-性腺軸再活化。與其他作者的觀察一樣，在治療結束后 1 年左右出現(xiàn)初潮，并有規(guī)律的月經周期，6 名女孩懷孕正常分娩了后代。

治療導致生長和骨成熟速度下降，但生長速度也受到性腺外激素（腎上腺）、營養(yǎng)和遺傳因素的影響，身高的預測也應小心方法的不準確性，所以成年身高的 增加不是 GnRHa 治療的全部目的。青春期發(fā)身進展速度、取決于個人敏感性的心 理學問題、線性生長損失數(shù)年的 7 歲以下開始年齡似乎是決定受累 ICPP 女孩以 GnRHa 治療的主要因素。

此外，我們的經驗提示，不能確定固定的停止治療的尺度（BA,CA，身高速 度減慢）最好是考慮每個人對身高的滿意程度、順從性和生活質量，包括與其同伴同時出現(xiàn)性征發(fā)育。

總之，對 ICPP 的 GnRH 治療是安全的，對生殖系統(tǒng)、BMD 和 BMI 的影響是可逆的。對于生長，有助于達到接近 TH 的 AH，但個體反應的可變性提示應當選擇 除身高增長之外的其它參數(shù)，特別是在 8 歲以上開始青春期發(fā)身的女孩。

原標題為：《以促性腺激素釋放激素類似物治療的 87 名特發(fā)性性早熟女孩的長期觀察：對成年身高、體重指數(shù)、骨礦 物質含量和生殖功能的影響》

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