前言

    以生長激素（GH）治療矮身高的主要目的是使其達(dá)到正常成年身高范圍，并接近兒童的身高遺傳潛力。為達(dá)到這一目的，不同GH治療策略包括有傳統(tǒng)的以體重調(diào)整劑量，使用生長模型確定個體化劑量，以及根據(jù)血清胰島素樣生長因子I（IGF-I）濃度滴定GH劑量。所有這些策略都認(rèn)識到了基線血清IGF-I濃度、GH治療中IGF-I水平的增加與生長反應(yīng)之間關(guān)系的潛在作用。但是，臨床醫(yī)生對于GH治療中檢測IGF-I的重要作用尚未取得廣泛的一致意見。因此，我們使用世界上最大的藥物流行病學(xué)生長數(shù)據(jù)庫-輝瑞國際生長研究數(shù)據(jù)庫（Pfizer International Growth Study database，KIGS)，進(jìn)行了一項回顧性研究，來評價IGF-I檢測在GH治療中的價值。在KIGS數(shù)據(jù)庫中最多的四類病人組中，我們檢驗了GH治療一年后下述變量之間的相互關(guān)系：（1）GH劑量與IGF-I反應(yīng)；（2）基線血清IGF-I濃度與生長反應(yīng)；（3）血清IGF-I反應(yīng)與生長反應(yīng)。

方法

    本研究的所有兒童來自KIGS數(shù)據(jù)庫，均為青春期前，并有GH開始治療后9-15個月測量的生長學(xué)和血清IGF-I縱斷治療數(shù)據(jù)。由管理醫(yī)生所編碼的KIGS四類診斷組：特發(fā)性GH缺乏（idiopathic GH deficiency，IGHD)、獲得性GH缺乏（acquired GH deficiency，AGHD）、特納綜合癥（Turner syndrome）和小于孕齡兒（small for gestational age，SGA），其中的一類診斷組中包括了生長激素缺乏和生長激素充足的兒童。IGHD 和 AGHD組包括了單純性GH缺乏和多種垂體激素缺乏的兒童。根據(jù)Prader et al.的縱斷標(biāo)準(zhǔn)確定身高SDS，根據(jù)正常兒童的數(shù)據(jù)確定IGF-I濃度的SDS。數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)和10th與90th百分位數(shù)。使用多元方差分析估價各因素與IGF-I反應(yīng)的關(guān)系。

結(jié)果

    在KIGS數(shù)據(jù)庫中，12146名IGHD、2016名AGHD、690名特納綜合癥和1217名SGA出生的病人有基線生長學(xué)和血清IGF-I水平數(shù)據(jù)。我們對符合研究標(biāo)準(zhǔn)的3068名IGHD、368 AGHD、660特納綜合癥，以及517名SGA病人數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。

    所有年齡組中GH劑量增加與IGF-I反應(yīng)增長之間的相關(guān)關(guān)系微弱（圖1）。此外，IGHD組(R =–0.26, p<0.001)、AGHD組(R =–0.22, p< 0.001)和SGA組(R =–0.16, p < 0.001)中，治療前IGF-I數(shù)值與第一年身高SDS變化表示的生長反應(yīng)之間也弱相關(guān)，治療前低濃度的IGF-I與較大的第一年生長反應(yīng)相關(guān)；但在特納綜合癥組，發(fā)現(xiàn)治療前的IGF-I水平與生長反應(yīng)無相關(guān)。在所有4組中，IGF-I濃度反應(yīng)和治療一年后的生長反應(yīng)之間的相關(guān)程度高于基線IGF-I濃度與第一年生長反應(yīng)之間的相關(guān)（圖2）。血清IGF-I增長越多與初始生長明顯增加相關(guān)。表1為四個組GH治療一年后高、低血清IGF-I濃度反應(yīng)病人的臨床特征。在IGHD組，與低IGF-I(SDS –1至–2)亞組相比，高IGF-I(SDS +2至 +1)組的出生體重低、父母身高矮、BMI指數(shù)較大(p < 0.001)；在AGHD組，高低亞組間治療前后無顯著性差異。在特納綜合癥組，高IGF-I反應(yīng)亞組較低反應(yīng)亞組的體重較大，并傾向于父母身高矮，生長反應(yīng)較高。在SGA組，高IGF-I反應(yīng)亞組的年齡較小、SGA程度較輕，接受了較高的GH劑量。奇怪的是，所有各組治療前后的臨床特征差異相一致，各組內(nèi)的高、低IGF-I反應(yīng)亞組之間生長速度差異無顯著性，但特納綜合癥組除外，高IGF-I亞組的生長的較快(p = 0.002)。

    解釋GH治療第一年結(jié)束時IGF-I SDS可變性的回歸模型如下：

IGHD:

    IGF-I SDS = –1.26139 + (0.14613×性別) + (–0.00081987×開始GH 治療年齡) + (–0.08664×父母身高中值SDS) + (–0.17064×出生體重SDS) + (2.92784×第一年劑量[mg/kg/wk]) + (0.31564×開始GH治療時BMI SDS).

AGHD:

    IGF-I SDS = –3.32279 + (0.40191×性別) + (–0.03915×開始GH治療時年齡) + (0.40393×父母身高中值SDS) + (–0.42120×出生體重SDS) + (14.76684×第一年劑量 [mg/kg/wk]) + (0.53922×開始GH治療時 BMI SDS).

特納綜合癥:

    IGF-I SDS = –0.17263 + (–0.07154×開始GH治療時年齡) + (–0.06450×父母身高中值SDS) + (0.08638×出生體重SDS) + (3.72522×第一年劑量[mg/kg/wk]) + (0.57582×開始治療時BMI SDS).

SGA:

    IGF-I SDS = 0.69222 + (–0.27270×性別) + (–0.10540×開始GH治療時年齡) + (–0.18826×父母身高中值 SDS) + (0.07198×出生體重 SDS) + (2.46951×第一年生長激素劑量[mg/kg/wk]) + (0.09914×開始GH治療時 BMI SDS).

    最重要的影響變量有，所有各組中較高GH劑量、IGHD組和AGHD組的較大體重和更嚴(yán)重的SGA、特納綜合癥組和SGA組的較小年齡（注意，調(diào)整的R²值是非常低的：IGHD: 0.0809; AGHD: 0.1279; 特納綜合癥: 0.1299 and SGA: 0.1069）。

討論

    本累積數(shù)據(jù)分析反映了20多年的治療處理實際情況。KIGS組中的大部分兒童未測量治療前IGF-I水平，在開始治療后約1年有10%多一點的兒童測量了IGF-I值。因此，雖然現(xiàn)在使用IGF-I監(jiān)測GH治療比過去更多，但KIGS醫(yī)生仍然未在GH治療中常規(guī)監(jiān)測IGF-I水平。有趣的是，在SGA組應(yīng)用IGF-I監(jiān)測頻數(shù)達(dá)到兩倍。在本文分析的四組中，SGA是最近批準(zhǔn)的GH治療適應(yīng)癥，并附有應(yīng)用IGF-I監(jiān)測的特別建議。

    在GH治療的第一年，GH劑量與IGF-I反應(yīng)之間的關(guān)系微弱，IGHD組的GH劑量似乎對IGF-I SDS完全沒有影響。其它的研究曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，GH劑量與IGF-I反應(yīng)之間存在較密切的相關(guān)，Bannick et al發(fā)現(xiàn)二者之間高度相關(guān)。已知GH刺激肝臟IGF-I生成，是循環(huán)系IGF-I水平的主要決定因素，但奇怪的是，在KIGS數(shù)據(jù)庫中未發(fā)現(xiàn)GH劑量與循環(huán)IGF-I水平之間的密切關(guān)系。其中存在許多的可能原因，首先，最重要的因素是缺乏IGF-I測定標(biāo)準(zhǔn)。在1990年，WHO提出了重組人IGF-I的國際標(biāo)準(zhǔn)試劑，稱為WHO IRR 87/519，但是純度相對較低，大約高估了IGF-I實際值的兩倍。因為KIGS是累積的數(shù)據(jù)庫，所以積累的IGF-I數(shù)據(jù)來自不同的測定方法，包括WHO IRR 87/519標(biāo)準(zhǔn)試劑和最新的更準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)試劑測定方法。僅這種局限性就將引起IGF-I實際數(shù)值的100%的可變性。第二個因素是不順從，這個問題比在文獻(xiàn)中所看到更為普遍。新西蘭曾進(jìn)行了為期4個月的全國性兒童GH順從性調(diào)查，每月電話監(jiān)測并計數(shù)返回的空瓶。尚未發(fā)表的結(jié)果說明，14-35%的GH劑量未被應(yīng)用，在GH缺乏兒童中的不順從多于非GH缺乏兒童。僅有的一項研究使用了父母問卷評價GH順從性，發(fā)現(xiàn)50%的接受GH治療的兒童不順從。影響GH劑量與IGF-I之間關(guān)系的第三個因素是對GH刺激IGF-I反應(yīng)的巨大個體可變性。在正常兒童IGF-I生成試驗中，有幾種普遍的臨床特性影響IGF-I的反應(yīng)，較高和較胖兒童對GH刺激的IGF-I反應(yīng)比正常身高兒童分別高30%和80%，而瘦小兒童基線和刺激的IGF-I水平低于體重在正常范圍內(nèi)的兒童。此外，不同生長疾病組間GH的敏感性也不同。Ranke等曾證明，在一定GH劑量下，GHD兒童的IGF-I SDS增長反應(yīng)大于SGA出生兒童。我們也曾證明，在IGF-I生成試驗中，SGA兒童IGF-I反應(yīng)小于矮或正常身高的健康兒童?？傊?，這些結(jié)果說明，SGA兒童GH敏感性下降。

    通過比較GH治療中高、低IGF-I反應(yīng)亞組的特征，也評估了除GH劑量外的其它與IGF-I反應(yīng)有關(guān)的因素。令人奇怪的是，四組中影響IGF-I反應(yīng)的因素很少一致（表1）。四組的GH缺乏的嚴(yán)重性不影響IGF-I的反應(yīng)，特別是在AGHD組，高、低IGF-I反應(yīng)亞組之間的臨床特征無顯著性差異。在特納綜合癥組和IGHD組中，低反應(yīng)亞組體重較大的和父母身高較矮的兒童有顯著較高的IGF-I反應(yīng)。體重較大兒童有較高的IGF-I反應(yīng)的結(jié)果與以前IGF-I生成試驗研究一致，肥胖兒童IGF-I的反應(yīng)高于正常體重兒童。IGHD組和特納綜合癥組的父母身高較矮與IGF-I反應(yīng)較高相關(guān)，提出了某些兒童遺傳性IGF-I敏感性下降的可能性。由遺傳決定的IGF-I敏感性的可變性增加了不同疾病組IGF-I與生長反應(yīng)之間的可變性。如所預(yù)期，我們在兩GH缺乏組（IGHD和AGHD組）生長激素治療第一年，發(fā)現(xiàn)了低基線IGF-I水平與較大生長反應(yīng)之間的關(guān)系，而在非GH缺乏的兩組并無這種關(guān)系。以前曾證明，GH缺乏更嚴(yán)重的KIGS兒童GH治療第一年有更大的生長反應(yīng)。但是，我們發(fā)現(xiàn)兩組GH缺乏兒童IGF-I的增加與GH治療第一年的生長反應(yīng)無關(guān)系。這個結(jié)果可能部分證明，GH非常缺乏的兒童的加速生長無需達(dá)到正常范圍的IGF-I。另一方面，正如特納綜合癥和SGA組兒童治療第一年中IGF-I增加與更穩(wěn)健生長顯著相關(guān)所說明的那樣，非GH缺乏兒童要達(dá)到更快速的生長則需要較高的IGF-I水平（圖2）。

    對于在GH治療中未常規(guī)監(jiān)測IGF-I的大部分臨床醫(yī)生來說，GH劑量與IGF-I之間、以及IGF-I反應(yīng)與生長反應(yīng)之間微弱的相關(guān)關(guān)系似乎加強(qiáng)了IGF-I監(jiān)測無價值的觀點。但是，這是因為類似IGF-I測定可變性等的技術(shù)原因損害了預(yù)期的相關(guān)，這是可以補(bǔ)救的。而且，GH治療中IGF-I檢測是監(jiān)測順從性，保證IGF-I水平不長期超過正常范圍的有價值的工具。雖然生長反應(yīng)是GH效果的基本指標(biāo)，然而血清IGF-I可能是估價兒童期GH功效的有價值的輔助手段。例如，青春期GH和血清IGF-I顯著升高，生長迅速加速而出現(xiàn)青春期生長突增，在生長快速變化期間的青春期生長質(zhì)量難以評價。大部分臨床醫(yī)生未增加青春期GH治療的劑量，因而GHD兒童的青春期生長突增就可能比正常兒童少許多，要達(dá)到正常血清IGF-I水平和正常的或增強(qiáng)的生長突增就要較高的GH劑量。因此，監(jiān)測IGF-I可能有助于臨床醫(yī)生滴定青春期GH劑量，以達(dá)到理想的生長。

結(jié)論

    GH治療中的IGF-I測定是監(jiān)測順從性和保證IGF-I水平不長期超過正常范圍的有用工具。IGF-I濃度監(jiān)測有助于臨床醫(yī)生適當(dāng)?shù)味ㄇ啻浩谒枨蟮腉H劑量，使血清IGF-I水平達(dá)到正常范圍，達(dá)到正?；蛟鰪?qiáng)的生長，或是減少使IGF-I達(dá)到了年齡、性別和青春期發(fā)育階段正常范圍之上的GH劑量。

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