特發(fā)性矮身高（特發(fā)性矮身材）治療方案研究
合成類固醇
幾項對照研究曾經(jīng)證明氧雄龍在短期內(nèi)可以增加身高速度，但未能增加預(yù)測成年身高的測量結(jié)果。使用低劑量的睪酮可以使短期線性生長加速，而且骨齡不會增加或增加很小，同時成年身高潛力下降也比較小。雖然這兩種藥物在輕度至中度矮身高兒童身上有作用，但睪酮最適合于成年身高預(yù)測在正常范圍內(nèi)的體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩的治療。雖然氧雄龍口服很方便，但具有弱雄性和帶來肝中毒的可能性。
IGF-I
在美國、日本和歐洲，批準(zhǔn)IGF-I用于GH（生長激素）分泌正常而嚴(yán)重IGF缺乏（或GH不敏感性）矮身高的治療。在對GH治療無反應(yīng)的特發(fā)性矮身高兒童，還缺乏足夠證據(jù)顯示IGF-I治療時安全和有效的。
GnRH類似物(GnRHa)
一般不推薦GnRHa治療。GnRHa潛在副作用的問題已經(jīng)引起關(guān)注，包括對短期骨礦物質(zhì)密度和對延遲青春期的心理學(xué)后果的影響。但是，如果應(yīng)用GnRHa至少3年，GnRHa與GH結(jié)合有潛在的治療價值。
芳香化酶抑制劑
在雄性激素存在情況下，芳香化酶抑制劑可能促進(jìn)身高增長，然而由于雌性激素生成受到抑制會減慢骨齡增長。對于男性特發(fā)性矮身高，已經(jīng)證明能夠增加預(yù)測成年身高的結(jié)果，但尚無成年身高的數(shù)據(jù)。對于女性特發(fā)性矮身高，還沒有充分的數(shù)據(jù)證明應(yīng)用芳香化酶抑制劑的效果，同時芳香化酶抑制劑在ISS男性的長期有效性和安全性也尚未得到證明。目前正在進(jìn)行的GH與芳香化酶抑制劑結(jié)合治療的研究證明，至少2年的結(jié)合治療減慢了骨齡的加速，增加了預(yù)測成年身高的預(yù)測結(jié)果。但仍然需要對這些病人的長期跟蹤。
不同亞型病人的治療方法
在骨齡和青春期明顯延遲、身高大于-2.5 SDS的CDGP（體質(zhì)性生長和青春期延遲）兒童中，男孩適合以睪酮治療，這種臨床現(xiàn)象遠(yuǎn)比女孩更普遍。在晚熟的女孩，理論上可以低劑量的雌二醇，但是還沒有研究論文支持這種應(yīng)用。在非CDGP的ISS兒童，可考慮以GH治療。
預(yù)測身高在GH治療的作用
對于個體來說，預(yù)測的成年身高可能是不準(zhǔn)確的，但和其他標(biāo)準(zhǔn)（家族青春期史和父母身高中值靶身高）一起有助于決定是否使用GH治療。在一項ISS兒童的縱斷研究中，骨齡延遲對預(yù)測的準(zhǔn)確性產(chǎn)生了影響，骨齡延遲2歲左右的兒童平均身高接近預(yù)測的身高，而骨齡未延遲兒童的成年身高明顯超過最初預(yù)測的成年身高，如果骨齡延遲在2歲以上，成年身高顯著地低于預(yù)測身高。
現(xiàn)身高在GH治療的作用
兒童身高越矮，越要考慮GH治療。美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的美國（和7個其他國家）界值點為-2.25 SDS，而其他國家提出了較低的界值點。某些專家認(rèn)為，身高低于-2 SDS，并低于父母身高中值靶身高2.0 SDS的兒童、和/或預(yù)測身高低于-2.0 SDS的兒童應(yīng)批準(zhǔn)考慮治療。
GH治療效果的預(yù)測
對于個體病人，提示GH治療第一年生長反應(yīng)良好的特征包括身高SDS變化在0.3-0.5以上、第一年身高速度的增加在3cm/yr以上、或身高速度SDS大于+1。使用數(shù)學(xué)模型可估價所選擇的劑量進(jìn)行治療后的效果。
GH治療的監(jiān)測
在GH治療期間連續(xù)IGF-I監(jiān)測已被推薦為調(diào)整GH劑量的手段。
評價GH治療效果的指標(biāo)
短期治療效果（例如2年）的測量必須要考慮個體病人的年齡、青春期狀態(tài)和生長延遲的程度。在大部分ISS兒童，身高SDS的變化是最好的生長反應(yīng)指標(biāo)。但是在評價生長反應(yīng)中以病人臨床狀況來解釋時，身高速度、身高速度SDS以及身高速度的變化（cm/yr或SDS）更有作用。確定治療效果良好的長期參數(shù)包括成年身高SDS、成年身高SDS減去開始治療時的身高SDS、成年身高減去預(yù)測成年身高、成年身高減去靶身高。
ISS兒童GH的治療效果
GH治療（平均持續(xù)時間4-7年）ISS兒童成年身高平均增高在3.5-7.5cm。
生長反應(yīng)高度隨劑量的變化而變化。值得注意的時，增大 GH劑量(>53ug/kg·d)可能加速骨齡的增長和提前青春期開始的年齡。年齡較小或體重較大的兒童、接受較高GH劑量的兒童、以及相對于靶身高最矮的兒童有最好的生長反應(yīng)，這些因素解釋了生長反應(yīng)方差的40%左右。治療后的成年身高受到開始治療年齡的影響，同時受到父母身高中值靶身高、開始治療時身高、骨齡延遲、GH治療第一年反應(yīng)的影響。
ISS兒童GH治療的有效性和安全性的監(jiān)測
對GH治療的兒童，應(yīng)當(dāng)以3-6個月的間隔監(jiān)測身高、體重、青春期發(fā)育以及副作用。在隨訪期間，規(guī)律地監(jiān)測脊柱側(cè)凸、扁桃體肥大、視神經(jīng)乳頭水腫、股骨頭骨骺滑脫，并應(yīng)作為常規(guī)身體檢查的一部分。建議在1年后計算身高速度SDS以及身高SDS變化，以評價對治療的生長反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)規(guī)律地評價青春期發(fā)育等級，定期評價骨齡和身高預(yù)測、考慮是否需要修改青春期速度的干涉。IGF-I水平可能有助于指導(dǎo)GH劑量的調(diào)整，但異常升高的IGF-I水平的意義仍然未知。雖然還沒有以GH治療的ISS病人血糖升高的案例，可是關(guān)于是否需要常規(guī)監(jiān)測糖代謝的問題存在有爭論。
GH治療調(diào)整策略
GH治療劑量通常按體重來選擇和調(diào)整。如果認(rèn)為生長反應(yīng)不合適，可以增加GH劑量。生長預(yù)測模型可改善GH劑量策略。IGF-I水平有助于估價順應(yīng)性和GH敏感性，持續(xù)升高的IGF-I水平可能提示應(yīng)減小GH劑量。最近，關(guān)于根據(jù)IGF調(diào)整ISS兒童治療劑量的研究證實，選擇較高的IGF-I目標(biāo)，增加了病人的短期生長，但是這個策略的安全性、成本效率、或成年身高尚未在長期研究中得到驗證。
增加青春期調(diào)節(jié)劑
如上所述，如果青春期開始時身高預(yù)測在-2.0 SDS,可考慮增加GnRHa。對于男性，可選擇芳香化酶抑制劑。但是，現(xiàn)在尚無這些干涉的長期有效性和安全性的資料。對于女孩，建議不使用芳香化酶抑制劑。
GH治療的持續(xù)時間
關(guān)于GH治療持續(xù)時間的觀點有兩種。一種觀點認(rèn)為，在達(dá)到接近成年身高時停止治療（身高速度<2 cm/yr或骨齡男>16歲、女>14歲）；另外一種觀點認(rèn)為，在身高達(dá)到正常成年身高范圍內(nèi)（在-2 SDS以上）或達(dá)到參考成年人群的其它界值點（例如，澳大利亞，10th百分位數(shù)；其它，50th百分位數(shù)）時停止治療。停止治療受到病人/家庭對治療結(jié)果的滿意程度、或當(dāng)前的成本效益分析、或其它原因兒童要求停止的影響。
GH的可能副作用
以GH治療ISS兒童的可能副作用與報告的其它適應(yīng)癥兒童相似。但是，不利事件的發(fā)生率普遍較少，尚無關(guān)于長期副作用的報告。建議治療后的監(jiān)測重點在癌癥的發(fā)生和代謝方面的疾病。
GH無反應(yīng)性的確定
以GH治療ISS的期望結(jié)果是身高SDS和身高速度的增長，以致成年身高的增長。因為GH反應(yīng)是連續(xù)的，所以無反應(yīng)性的確定是武斷的。判斷第一年生長反應(yīng)效果的標(biāo)準(zhǔn)包括身高速度SDS，或身高SDS變化（依年齡而不同）。確定GH治療失敗的方法包括預(yù)測模型和特定年齡、性別的生長反應(yīng)圖表。如果生長反應(yīng)低并確證了順應(yīng)性后，在選項中可選擇增加GH劑量?？墒褂肐GF-I值估價順應(yīng)性和對GH的敏感性。如果在1-2年后并應(yīng)用了較高的GH劑量，生長速度仍然不適當(dāng)，那么應(yīng)當(dāng)停止GH治療，可接受其它可供選擇的治療。
研究方向
關(guān)于ISS兒童處理的研究應(yīng)當(dāng)包括三個主要方面。第一是改進(jìn)診斷手段，對同屬于ISS定義的不同亞群及其對治療的反應(yīng)分類。這將包括分子遺傳學(xué)、表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物遺傳學(xué)、更好的GH和IGF-I敏感性測量方法，以及改善預(yù)測模型的研究。第二方面應(yīng)包括社會心理學(xué)手段、干涉與后果的研究。第三方面是進(jìn)行使用附加的藥理學(xué)干涉，例如GH與GnRHa、芳香化酶抑制劑、或IGF-I結(jié)合治療的完全對照研究。
結(jié)論
ISS是兒科內(nèi)分泌學(xué)范疇內(nèi)重要的臨床實體，在適當(dāng)評價之后對這些病人可以考慮多種治療干涉。應(yīng)進(jìn)一步的研究與開發(fā)，以最佳化這類兒童的處理，保證治療的安全性和效果。
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