矮身高兒童中GH缺乏和乳糜瀉的發(fā)生率
乳糜瀉（Celiac disease，CD)是一種免疫媒介的腸病，在遺傳性易感個(gè)體由攝取谷蛋白而觸發(fā)。易感CD的基因位于HLA區(qū)域，稱為HLA-DQ2 和 DQ8基因型，在幾乎所有的CD病人和一般人群中30%的個(gè)體存在這些基因型。
在歐洲和美國，CD是很常見的終生性疾病。在意大利學(xué)齡兒童中，CD發(fā)病率在1:230至1:106之間。此外，在兒科某些疾病人群中CD的發(fā)生率較高，這些疾病包括唐氏綜合癥（Down’s syndrome）、特納綜合癥（Turner’s syndrome）以及威廉綜合癥（William’s syndrome）。在這些關(guān)聯(lián)中，對(duì)唐氏綜合癥中的CD研究的最多，在意大利多中心研究中，這種疾病關(guān)聯(lián)的發(fā)生率為4.6%。
在過去的幾年中，因?yàn)閺V泛使用高敏感性和特異性的血清學(xué)檢驗(yàn)方法，特別是是抗肌內(nèi)膜抗體（antiendomysial, EMA)和抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（antitissue transglutaminase, anti-tTG)抗體的使用，CD流行病學(xué)模式發(fā)生了很大的變化。雖然報(bào)告了高發(fā)生率，但由于兒童的廣譜性和無臨床癥狀，所以常常漏診。在CD為非典型癥狀或臨床沉寂期中，許多病仍然不能確診，處于長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)之中，例如骨質(zhì)疏松、不育和癌。CD的典型癥狀以腸胃表現(xiàn)為特征，例如長(zhǎng)期腹瀉、腹脹，開始年齡在6個(gè)月至24個(gè)月之間，以及在食用含有谷蛋白飲食后。相反，CD也可能延遲出現(xiàn)于年齡較大的兒童（5-7歲），通常表現(xiàn)腸道疾病（例如，惡心、嘔吐、反復(fù)的腹部疼痛）或腸外表現(xiàn)，例如矮身高、青春期延遲、鐵缺乏和牙釉質(zhì)缺損。在某些情況下，矮身高可能是唯一的癥狀，對(duì)這種病例通常難以診斷。某些作者曾經(jīng)報(bào)告，有CD和矮身高、正常的生長(zhǎng)激素釋放、較低的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素水平的病人。在我們內(nèi)分泌科生長(zhǎng)障礙病人中，最近發(fā)現(xiàn)3例與生長(zhǎng)激素缺乏（GHD）有關(guān)的CD病人。
本研究的目的是進(jìn)一步評(píng)價(jià)GHD和CD的關(guān)系，研究在意大利不同地區(qū)8所兒科內(nèi)分泌中心篩查出的矮身高兒童中CD和GHD的發(fā)生率。
病人和方法
在這項(xiàng)回顧性多中心研究中，共計(jì)在意大利8個(gè)地區(qū)篩選出2-14歲的7066名（男4240，女2826名）矮身高兒童。為排除其他的矮身高病因，通過測(cè)量血清自由T4和促甲狀腺激素（TSH），以及清晨和晚間皮質(zhì)醇濃度，評(píng)價(jià)甲狀腺和腎上腺功能。然后在所有受試者中篩選CD。測(cè)定血清EMA和抗-tTG IgA，對(duì)EMA 和抗-tTG IgA兩次陽性的兒童進(jìn)行胃腸道內(nèi)窺鏡檢查，在十二指腸遠(yuǎn)端至少采集4個(gè)活組織樣本檢查。絨毛萎縮（Marsh 3型）、侵潤(rùn)性變化（Marsh 1型）、隱窩增生（Marsh 2型）為CD組織學(xué)特征。
對(duì)分類為EMA輕微陽性的兒童進(jìn)行跟蹤。在跟蹤中兒童未開始無谷物蛋白飲食，在2-3個(gè)月的富含谷物蛋白飲食后，重復(fù)EMA測(cè)定。如果EMA結(jié)果再次出現(xiàn)陽性，則進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查，證實(shí)最終的診斷。
對(duì)生長(zhǎng)障礙和EMA血清陰性的矮身高兒童，在至少兩次藥物刺激后測(cè)定GH分泌。在矮身高、生長(zhǎng)速度下降、骨齡延遲的情況下，血清GH<10 ng/ml的兒童診斷為GHD。所有CD病人開始無谷物蛋白飲食，每6個(gè)月追蹤測(cè)試一次。在12個(gè)月的無谷蛋白飲食后，無趕上生長(zhǎng)（生長(zhǎng)速度–2.45 ± 1.42SD）的兒童進(jìn)一步評(píng)價(jià)GH的分泌。
在CD診斷時(shí)，同時(shí)表現(xiàn)CD和GHD病人的基礎(chǔ)生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)（平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）為：身高–2.17 ± 0.44SDS；生長(zhǎng)速度 –0.74 ± 0.95SDS；骨齡 5.65 ± 4.26歲；和 IGF-I (ng/ml) 130.7 ± 78.8 ng/ml。
使用熒光免疫分析方法測(cè)量血清生長(zhǎng)激素、FT4和TSH。應(yīng)用間接免疫熒光法檢測(cè)EMA IgA；用酶聯(lián)免疫方法(ELISA)測(cè)定血清抗-tTG IgA，所有參加研究的中心都使用相同的ELISA藥盒。
結(jié)果
我們所研究的矮身高兒童如表1。對(duì)7066名矮身高兒童使用EMA抗體和抗-tTG IgA測(cè)定，然后對(duì)陽性病例進(jìn)行腸道或組織檢查，診斷出44名CD兒童（0.63%），但這些受試者并無胃腸道癥狀。在EMA陰性兒童中，我們發(fā)現(xiàn)650名GHD兒童（9.2%）。
在16名（0.23%）兒童共患GHD和CD。在這一組病人中，有一名患唐氏綜合癥，一名患特納綜合癥。共患GHD和CD的病人，盡管食用無谷物蛋白飲食并且逆轉(zhuǎn)為EMA血清陰性，但仍不生長(zhǎng)，以0.25mg/kg劑量（每周注射6次）開始GH治療。在生長(zhǎng)激素治療一年后這些兒童的生長(zhǎng)速度得到改善，但仍需長(zhǎng)期跟蹤，以能估價(jià)這種治療的真實(shí)有效性。
討論
CD是遺傳性易感個(gè)體因不耐谷物蛋白引起小腸損傷有關(guān)的慢性炎癥疾病。
在矮身高兒童的診斷中，即使受試者沒有腸胃癥狀也必須除外乳糜瀉。在臨床中CD被經(jīng)常漏診，因?yàn)閮H有少部分CD病人有明顯臨床表現(xiàn)。幸運(yùn)的是，在最近幾年中，使用高敏感性和特異性的血清學(xué)試驗(yàn)-抗機(jī)內(nèi)膜抗體和抗-tTG抗體可以鑒別非典型形式的CD，例如矮身高是唯一癥狀的兒童。這樣診斷為CD案例數(shù)量的增加顯著改變了這種疾病的流行病學(xué)。
與CD有關(guān)的矮身高病理仍然不清楚。在傳統(tǒng)上，生長(zhǎng)延遲被普遍歸因于選擇性營(yíng)養(yǎng)不良。在無谷物蛋白飲食開始后，的確看到了身高生長(zhǎng)速度的增加，特別是在無谷物蛋白飲食后的第一年。但是，趕上生長(zhǎng)不總是完全的，可能是由于骨成熟度顯著加速的原因。此外，正如本研究所證明，趕上生長(zhǎng)不完全的兒童可能存在某些內(nèi)分泌異常，例如GHD。因此，在開始無谷物蛋白飲食后生長(zhǎng)遲緩未得到改善的兒童應(yīng)當(dāng)仔細(xì)進(jìn)行內(nèi)分泌檢查，因?yàn)镚HD是已完全了解的另一個(gè)矮身高病因，其特征為生長(zhǎng)速度下降、骨齡延遲、藥物刺激試驗(yàn)后GH分泌不敏感。
最近我們報(bào)告了3名共患CD和GHD的矮身高兒童，這些兒童僅在無谷物蛋白飲食及GH治療后生長(zhǎng)速度增加，提示了這兩種疾病之間的可能聯(lián)系。
在本研究中確定為矮身高的非選擇性案例中，CD的發(fā)生率在0.31~3.77%，平均值為0.63%，與報(bào)告的意大利兒童的發(fā)生率非常相似。某些作者曾經(jīng)報(bào)告了矮身高兒童中的較高發(fā)病率。但是因?yàn)闆]有以人體測(cè)量學(xué)或內(nèi)分泌學(xué)鑒定矮身高，或沒有根據(jù)ESPGAN標(biāo)準(zhǔn)診斷 CD，這些報(bào)告的結(jié)果存在爭(zhēng)議。對(duì)相同病人組，計(jì)算的GHD發(fā)生率為9.2%，而某些中心報(bào)告了約15~20%的更高發(fā)生率。在文獻(xiàn)中報(bào)告的兒童GHD流行病學(xué)數(shù)值約0.02~0.03%，和我們的結(jié)果相比低許多。但我們計(jì)算的是矮身高人群中GHD 的發(fā)生率，而且參加研究的單位為第二線或三線水平的治療中心，接收治療已由其他醫(yī)生篩查后的兒童。我們計(jì)算的GHD發(fā)生率與Kaplowitz et al報(bào)告的身高低于平均數(shù)以下
3 SD的矮身高兒童人群相似。
在7066名矮身高兒童里我們發(fā)現(xiàn)16名（0.23%）受試者同時(shí)有GHD和CD的兒童，現(xiàn)在他們以食用無谷物蛋白飲食和GH治療，雖然尚需長(zhǎng)期追蹤，但他們的生長(zhǎng)速度似乎已經(jīng)得到改善。這些結(jié)果進(jìn)一步支持我們以前對(duì)少數(shù)受試者的觀察，證實(shí)非選擇性矮身高兒童的CD和GHD之間可能存在關(guān)聯(lián)。
有趣的是，在同時(shí)具有CD和GHD病人中發(fā)現(xiàn)一名Down綜合癥和一名特納綜合癥。以前研究曾經(jīng)報(bào)告，某些遺傳性疾病和CD之間存在關(guān)聯(lián)，但是我們僅2名病人，例數(shù)太少不能證實(shí)這種觀察。在唐氏綜合癥，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)不能檢測(cè)出CD而漏診。但是，清晰的證據(jù)表明，某些唐氏綜合癥受試者開始血清學(xué)檢驗(yàn)為陰性，而在數(shù)年后的重復(fù)檢驗(yàn)中呈現(xiàn)陽性。因此，建議對(duì)于患有以CD相關(guān)聯(lián)但無癥狀的疾病的兒童，例如特納綜合癥和威廉綜合癥，應(yīng)進(jìn)行血清學(xué)檢驗(yàn)。
總之，在無谷物蛋白飲食后未出現(xiàn)趕上生長(zhǎng)的CD病人應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)GH的分泌。對(duì)于同時(shí)有CD和GHD的病人，在一段時(shí)期的無谷物蛋白飲食后應(yīng)考慮GH替代治療。
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