前言

    中樞性性早熟（CPP）定義為女孩8歲前和男孩9歲前開始性發(fā)育。下丘腦-垂體-性腺軸的過早激活引起性腺類固醇過早升高，加速線性生長和骨成熟，降低最終身高。GnRH類似物(GnRHa)是治療CPP的優(yōu)選藥物，治療的目的為抑制青春期的成熟，防止過早初潮，以及減慢骨成熟度和改善成年身高。在大部分情況下，GnRHa治療能有效中止發(fā)身發(fā)育，改善成年身高。但是在某些病人，治療不能合理地正常化身高生長速度，而導致生長速度不適當?shù)叵陆担鴵p害成年身高。最近的研究證明，與僅以GnRHa治療相比，GnRHa加GH治療增加了這些亞組病人的最終身高。

    氧雄龍（Oxandrolone, Ox）是一種非可芳香化的雄性激素，其合成作用/雄性作用的比例大于睪酮，常用于刺激體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩的生長。其促進生長的作用機制尚未完全闡明，某些作者曾提出，Ox通過獨特的神經(jīng)內(nèi)分泌機制對生長激素軸有激活作用，但并未被其它作者所證實。此外，IGF-I濃度未受Ox處理的影響，進一步支持了與生長激素無關的類固醇作用機制。因為在發(fā)育過程中，生長板中表達雄性激素受體，雄性激素調(diào)節(jié)培養(yǎng)中的骨骺軟骨細胞的增生和分化，所以對生長板的直接作用可能解釋了Ox促進生長的效應。

    本研究的目的為評價Ox是否影響CPP病人的身高結果和GnRHa治療中生長的減速，對在GnRH治療中嚴重生長減速的10名特發(fā)性CPP女孩進行聯(lián)合治療，并與僅以GnRHa治療的，并有類似生長學數(shù)據(jù)、治療持續(xù)時間、生長減速的10名特發(fā)性CPP女孩相比較。

受試者和方法

受試者

    該研究得到帕爾馬大學兒科系臨床研究委員會的批準，由兒童及其父母得到知情同意書。在GnRHa(亮丙瑞林, 3.75 mg/28 d)治療中身高速度下降到相應年齡的25th百分位數(shù)以下的10名特發(fā)性CPP女孩接受0.06mg/kg·d劑量的Ox，平均治療時間1.7±0.15年（組1）。特發(fā)性CPP診斷依據(jù)于對GnRHa的促性腺激素反應和中樞神經(jīng)系統(tǒng)核磁共振成像。表1為治療前和治療中病人的生長學特征。在GnRHa治療2.8±0.3年后出現(xiàn)身高生長減速，此時增加Ox治療。根據(jù)Ox治療特納綜合癥的數(shù)據(jù)選擇Ox劑量。

    組2為年齡、骨齡、GnRHa治療持續(xù)時間(5.0±0.3年)和GnRHa治療中生長減速相似的10名特發(fā)性CPP女孩，與組1比較以估價補充Ox對最終身高的影響，其生長學數(shù)據(jù)見表2.

    所有病人甲狀腺機能正常、血漿IGF-I濃度正常，在治療開始時及以后每6個月評價測量一次。骨齡由同一名觀察者使用Greulich 和Pyle方法確定，并使用Bayley和Pinneau方法預測成年身高。使用Marshall和Tanner方法評價青春期發(fā)身等級。每12個月測量靜脈100µg GnRH處理前和15，30，60，90，120分鐘后的促性腺激素水平。為了估價治療中垂體-性腺軸的抑制，在最后一次GnRHa注射后25天進行GnRH刺激試驗。使用Tanner方法計算靶身高。當前一年生長速度不足1cm和骨齡至少14歲時為達到成年身高。

激素測定

    使用RIA方法測定血清IGF-I水平，測定方法的靈敏度為0.008 nmol/l，平均批間和批內(nèi)變異系數(shù)分別1.8%和5%。

統(tǒng)計學分析

    數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標準差表示。使用Wilcoxon符號秩檢驗或秩和檢驗確定統(tǒng)計學顯著性，對于等級變量使用Kruskal-Wallis單變量AN0VA分析。統(tǒng)計學顯著性為P < 0.05。

結果

    在全部治療期，兩組受試者對GnRH刺激的反應為血漿LH和FSH濃度受到抑制，并在停止治療后1.5年上升到相應于Tanner青春期發(fā)育等級V的水平。在停止治療后，以GnRHa 和GnRHa加Ox治療女孩分別在18.2±4.0歲和16.3±2.3歲出現(xiàn)初潮，隨后出現(xiàn)有規(guī)律的月經(jīng)。在骨骺融合前，兩組病人骨齡有規(guī)律地進展，并無顯著性差異。在開始時GnRHa治療組病人預測的成年身高（predicted adult height，PAH）與在增加Ox治療時的預測身高無顯著性差異。在GnRHa加Ox治療結束時，PAH顯著高于診斷時和開始GnRHa治療時（表1）。在組1的病人，最終身高顯著超過了靶身高，而與治療結束時的PAH相似，顯著高于開始GnRHa治療時（表1）（圖1）。組2病人在開始治療時的PAH與GnRHa治療結束時無顯著性差異（表2），這些病人的最終身高與治療開始時和結束時的PAH相似（表2）（圖1），未達到靶身高而且靶身高顯著高于最終身高。組1的最終身高與治療前PAH之間的差值與組2顯著不同(7.8± 2.3對–3.8±2.3 cm，P < 0.02)，最終身高與靶身高之間的差異也同樣存在顯著的組間差異(組1和組2分別為4.6±1.8和–4.2±1.1cm,P < 0.005)。在GnRHa 或GnRHa 加Ox治療中未發(fā)現(xiàn)副作用。兩組的治療未影響IGF-I濃度(組1：診斷時38.2±6.2 nmol/l、在GnRHa治療時36.9±5.5 nmol/l、在Ox治療時38.3±4.6 nmol/l；組2：診斷是 40.9±6.1 nmol/l、在GnRHa治療時46.9±5.9 nmol/l)。

討論

    本研究結果說明，在GnRHa治療中生長嚴重減速的特發(fā)性CPP女孩，增加Ox治療能夠改善最終身高而無任何顯著副作用。結合治療可使病人最終身高高于靶身高，而在表現(xiàn)嚴重生長減速而僅以GnRHa治療的病人最終身高低于靶身高。這是由于組1和組2最終身高與治療前PAH差值分別為7.8和–3.8 cm所致。兩組病人的骨齡進展速度相同，并都約在停止治療后1.5年出現(xiàn)初潮，其后的月經(jīng)正常。

    GnRHa治療CPP的主要目的是減慢青春期成熟速度和保護身高生長潛力。在GnRHa治療期間的生長減速是已經(jīng)預料到的，但在某些病人治療期間的下降非常顯著，以至于阻礙了預期的身高改善，甚至在治療幾年后仍然不能夠達到靶身高。這些觀察導致了使用GH與GnRHa結合治療來改善CPP兒童的最終身高。已經(jīng)發(fā)表的研究提示，對于GnRHa治療中生長不佳的兒童增加GH治療確實有效果。有兩項研究報告了以GnRHa和GH治療的CPP病人成年身高，平均成年身高比治療前PAH分別增加了7.1cm和8.1cm，比對照組分別增高了3.5 和4.6cm。本研究結果與GnRHa加GH的治療效果相似，平均成年身高比治療前PAH增高7.8cm，比對照組成年身高高4.5cm。但GH的成本和負擔（藥物昂貴，需父母管理）與Ox治療（便宜，口服）相比，后者無疑對病人和公眾更為便利。

    Ox是一種非可芳香化的雄性激素，其合成/雄性作用比高于睪酮，已經(jīng)用于刺激體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩的生長。小劑量類固醇引起持續(xù)的生長加速而不會引起不成比例的骨成熟或青春期發(fā)育的加速。此外，長期研究曾經(jīng)證明，以Ox治療不影響最終身高。Ox引起生長加速的精確機制尚不清楚。關于類固醇對生長激素軸影響的研究得出的結果并不一致，某些人證明有正向作用，而其它人發(fā)現(xiàn)完全無作用。那些證明GH分泌增長的研究僅包括了有相當不同反應的少數(shù)病人。我們的研究與以前的研究一致，僅GnRHa治療或結合Ox治療對IGF-I濃度均無影響，進一步支持了獨立于生長激素的類固醇作用機制。

    在生長板中和骨贅內(nèi)的軟骨內(nèi)骨化位點上，雄性激素受體主要由肥大軟骨細胞表達，并在培養(yǎng)的人類胎兒骨骺軟骨細胞中證實了特異的雙清睪酮結合位點，也已證明雄性激素調(diào)節(jié)培養(yǎng)的骨骺軟骨細胞的增生和分化，這些研究支持了雄性激素對生長板軟骨的直接作用。對大鼠生長板注射睪酮增加生長板的寬度也說明了雄性激素對骨骺生長的直接作用。因此，Ox促進生長的作用可能與其對生長板軟骨的直接作用有關，而不是對生長激素軸的激活作用。

    我們的結論為，GnRHa結合Ox治療可改善CPP兒童的成年身高和僅GnRHa治療中生長的減速。在這樣的病人亞組中，成年身高的改善以及無明顯副作用使這種結合治療成為一種可行的治療選擇。

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