促性腺激素釋放激素類似物（Gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRHa)是治療中樞性性早熟的藥物，能夠減慢或終止第二性征的發(fā)育、骨齡的進(jìn)展和迅速的生長(zhǎng)。通過減慢骨成熟，可延長(zhǎng)青春期前的生長(zhǎng)時(shí)間。但在許多病例，GnRHa治療過程中的生長(zhǎng)速度低于青春期前的正常兒童。因?yàn)镚H分泌增加對(duì)青春期生長(zhǎng)突增有重要作用，所以有人提出GH與GnRHa結(jié)合治療，以外源性GH替代雌性激素刺激的內(nèi)源性GH分泌，可能使成年身高增加。

    許多經(jīng)歷頭部放射治療的兒童出現(xiàn)GH缺乏和性早熟。為使這些兒童達(dá)到正常的成年身高，可能有必要應(yīng)用GH和GnRHa治療。對(duì)青春期已開始的嚴(yán)重矮身高兒童，臨床醫(yī)生也常常結(jié)合GH和GnRHa進(jìn)行治療。

    我們使用全國(guó)生長(zhǎng)協(xié)作研究（National Cooperative Growth Study，NCGS)數(shù)據(jù)庫(kù)，來確定北美兒科內(nèi)分泌醫(yī)生結(jié)合使用GnRHa和GH治療的效果，也報(bào)告了結(jié)合治療對(duì)成年身高影響的初步數(shù)據(jù)。

受試者與方法

病人

    NCGS是觀察以Genentech公司生產(chǎn)的重組GH治療兒童的注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)。在其它文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)告了病人登記和數(shù)據(jù)搜集方法。我們確定了509名以GH治療過程中的一定時(shí)間內(nèi)以GnRHa治療的兒童，分為性早熟和無性早熟組。如果在數(shù)據(jù)登記中有診斷記載或女孩8歲、男孩9歲前乳房或睪丸大小達(dá)到Tanner等級(jí)2及以上時(shí)，認(rèn)為該兒童為性早熟。然后，再確定未以GnRHa治療的性早熟病人組和無性早熟并也未以GnRHa治療的病人組。

    根據(jù)登記數(shù)據(jù)，將兒童分類為特發(fā)性GH缺乏（IGHD）、器質(zhì)性GH缺乏（OGHD）或特發(fā)性矮身高兒童。如果最大刺激的GH水平<10 &micro;g/L，則視為GHD；如果登記表中已有IGHD診斷而又無引起生長(zhǎng)障礙的其它疾病時(shí)，視為IGHD；如果列出了GHD病因，例如顱咽管瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射治療，則分類為OGHD；如果最大刺

    為了研究GnRHa治療對(duì)成年身高的效果，我們確定了一組在NCGS登記時(shí)未使用過GH，而且在開始GH治療前180天以內(nèi)或開始治療后90天以內(nèi)測(cè)定骨齡的病人，這些病人必須是至少有6個(gè)月的GH治療經(jīng)歷并有近成年身高測(cè)量數(shù)據(jù)。近成年身高定義為生活年齡女14歲、男16歲以后測(cè)量的身高。符合這些標(biāo)準(zhǔn)的有141名兒童。

統(tǒng)計(jì)分析

    對(duì)下列組計(jì)算描述性統(tǒng)計(jì)量：所有以GnRHa治療的病人；未以GnRHa治療的IGFD、OGHD或ISS病人；以GnRHa治療的性早熟病人；未以GnRHa治療的性早熟病人。分類變量，例如性別、矮身高病因或青春期發(fā)育等級(jí)以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)匯總，連續(xù)變量，例如年齡和身高以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差報(bào)告。

    分類變量的比較使用²檢驗(yàn)；連續(xù)變量的比較使用t檢驗(yàn)。以開始治療時(shí)Bayley-Pinneau方法預(yù)測(cè)的成年身高與近成年身高的計(jì)算成年身高的增長(zhǎng)，使用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用線性回歸分析評(píng)價(jià)變量對(duì)成年身高增長(zhǎng)的影響，因?yàn)闃颖敬笮〉南拗?，回歸分析僅限于無性早熟的女孩組。

結(jié)果

病人特征

    在表1中列出了給以GnRHa的性早熟病人；給以GnRHa的其它病人；未給以GnRHa的性早熟病人；未給以GnRHa也無性早熟的IGHD、OGHD或ISS核心組病人的特征。同時(shí)給以GnRHa和GH的大部分病人有GHD（其中82%性早熟，71%青春期正常），但僅27%的病人有性早熟診斷。與核心組病人相比，給以GnRHa治療的病人大多為OGHD(P = .001)、已進(jìn)入青春期(P = .001)的女孩。

性早熟的兒童

    在給以和未給以GnRHa治療的性早熟兒童之間有明顯的差異。給以GnRHa的性早熟兒童年齡較大，更多為OGHD的女孩。在給以GnRHa治療的大部分兒童，骨齡未延遲。

以GnRHa加GH治療病人的成年身高

    因?yàn)榻o以和未給以GnRHa治療的兒童之間有顯著差異，所以直接進(jìn)行成年身高后果的比較沒有意義，而且僅有很少未治療的性早熟兒童達(dá)到近成年身高。為此，我們將分析限定在GH與GnRHa結(jié)合治療對(duì)有骨齡數(shù)據(jù)病人成年身高的影響，根據(jù)性別和性早熟診斷再分組。表2為近成年身高分析中病人的特征數(shù)據(jù)。性早熟女孩的生活年齡較小，但有更提前的骨齡。雖然開始治療時(shí)身高較高，但治療前預(yù)測(cè)的成年身高最低。

身高增長(zhǎng)

    表3為達(dá)到近成年身高病人的特征。應(yīng)注意，最后的骨齡與身高的測(cè)量不一定同時(shí)進(jìn)行。性早熟女孩近成年身高的增高(5.4±4.3cm；P < .001)顯著大于正常性成熟女孩(3.0±6.1cm；P < .001)；而正常性成熟男孩近成年身高減GH治療前預(yù)測(cè)的成年身高差值(1.3±6.8cm)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

影響后果的因素

    使用多元回歸分析與正常開始性發(fā)育女孩身高增長(zhǎng)相關(guān)的變量，GH治療持續(xù)時(shí)間是預(yù)測(cè)結(jié)果最主要的變量(P = .0001)，GH治療前的骨齡是第二位的重要預(yù)測(cè)變量，但與身高增長(zhǎng)的關(guān)系復(fù)雜。骨齡與GH治療持續(xù)時(shí)間高度負(fù)相關(guān)(r =- .65；P < .001)，這就意味著骨齡越小，治療時(shí)間越長(zhǎng)，因而有較大的身高增長(zhǎng)。但是，骨齡有正回歸系數(shù)，提示在GH治療持續(xù)時(shí)間不變時(shí)（相同），骨齡較大的病人傾向于有更大的身高增長(zhǎng)。

討論

GnRHa結(jié)合GH治療對(duì)成年身高的影響

    在分析增加成年身高的干涉效果時(shí)，一個(gè)重要問題是明顯的結(jié)果可能受到預(yù)測(cè)成年身高方法以及成年身高定義標(biāo)準(zhǔn)的影響。本文分析的標(biāo)準(zhǔn)是保守的，可能身高還有一定程度的增長(zhǎng)。對(duì)性早熟女孩的結(jié)合治療結(jié)果是令人鼓舞的，所有病人身高都有一定的增高，一半以上病人的增高在5cm以上。8歲以后開始青春期發(fā)身女孩的反應(yīng)也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但增高數(shù)值較小。在正常開始性發(fā)育的男孩，成年身高減GH治療前預(yù)測(cè)身高無顯著性增長(zhǎng)。

    如Bourguignon所指出的那樣，青春期身高總增長(zhǎng)是比青春期持續(xù)時(shí)間或生長(zhǎng)速度高峰更好地說明青春期對(duì)生長(zhǎng)影響的指標(biāo)。成年身高是青春期開始身高和青春期身高增長(zhǎng)之和。隨青春期開始年齡增大青春期生長(zhǎng)幅度減小，因?yàn)樯L(zhǎng)突增被加入到生長(zhǎng)的兒童期組分之中，并隨年齡而逐漸下降。總之，這些結(jié)果提示，增加GHD兒童成年身高的最好辦法是，及早開始GH治療并使用適宜的GH劑量來增加青春期前的生長(zhǎng)。

    對(duì)單純IGHD兒童成年身高的NCGS研究證實(shí)了這個(gè)建議，以GH治療的GHD兒童青春期身高增長(zhǎng)與非GHD而青春期延遲兒童所預(yù)期的基本相同。因此，通過阻斷正常青春期發(fā)育而獲得的成年身高的增長(zhǎng)有一定的限度。GH和GnRHa結(jié)合治療很可能有益于性早熟兒童。

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