生長障礙難以界定。雖然有許多生長疾病的分類方法，但因為診斷類別的界限不總是那樣清晰，并常常出現(xiàn)交叉。所以這些分類方法尚存疑問。

    在以GH治療干涉后的生長反應也存在界限不清的問題。雖然使用GH治療GHD和其它矮小癥已經有40多年了，但是定義滿意的GH反應目標的標準還尚未提出。GH反應的范圍是寬大的；其差異可歸因于診斷，年齡、GH劑量、父母身高，順從性、并發(fā)癥以及其它的內分泌治療，以及其它仍未確定的包括GH受體結構與濃度的分子學和生物化學因素、受體后信號轉導級聯(lián)的穩(wěn)健性、IGF-I轉錄與翻譯效能、骨骺對GH、IGF-I以及其它因素的反應性。

    一些作者曾經進行了確定和預測生長反應的幾次嘗試。20年前，F(xiàn)rasier et al.[2]根據(jù)觀察到的生長反應發(fā)表了人GH激素的劑量反應曲線。在最近的研究中，也使用了較大的劑量觀察劑量反應。除了劑量反應的模型和報告外，也提出了不同的預測模型。其中，Ranke et al.根究Kabi國際生長研究注冊數(shù)據(jù)所報告的預測模型最為著名。Ranke’s第一個數(shù)學模型為預測發(fā)身前特發(fā)性GHD兒童對外源性重組hGH的生長反應。后來由提出了其它不同病因的預測模型，例如特納綜合（TS）和小于孕齡兒（SGA），提示模型有助于鑒別所觀察到的GH敏感性變異性的決定因素。這些預測對hGH生長反應的模型不能完全說明所觀察到的GH反應的變異性；大部分模型僅解釋了50%，最好的解釋了變異性的70%。因此需要更好地確定GH反應性的基于證據(jù)的標準。為了提出這樣的參考數(shù)據(jù)，幫助臨床醫(yī)生估價GH反應性，我們使用了Genentech國家生長研究（NCGS）數(shù)據(jù)，構建了治療開始時2-14歲青春期前兒童以GH標準日劑量治療第一年的生長反應圖表。對本文的目的來說，生長目標響應定義為GH治療第一年身高生長速度(HV)；也檢查了治療第一年身高SDS(HtSDS)和身高速度SDS（HVSDS）的變化，來估價使用這些指標作為目標與HV相比的優(yōu)缺點

    由于克洛伊茨菲爾特-雅各布（Creutzfeldt-Jakob）疾病垂體源GH被停止使用后，以及應食品藥物管理局的要求監(jiān)測重組hGH的有效性和安全性，在1985年開始進行NCGS研究。從那時起，NCGS的注冊不斷增加，成為北美最大的和歷史最長的GH相關數(shù)據(jù)庫，含有54000名患生長疾病兒童的人口統(tǒng)計學與后果的數(shù)據(jù)，擁有180000年以上的患者病歷。NCGS為估價幾種兒童期生長疾病的縱斷治療趨勢提供了機會。

    本文中使用了患有IGHD、器質性GHD（OGHD）、特發(fā)性矮小癥（ISS）或TS疾病的青春期前4297名男孩、3061名女孩的數(shù)據(jù)，提出特定年齡、性別和診斷的反應性生長目標。

病人與方法：

    使用NCGS數(shù)據(jù)，我們在4種普遍的生長疾病患者研究了對GH治療第一年的生長反應。使用開始治療后追蹤近1年時（1年±3個月）測量的身高計算第一年的HV（cm/年），并計算第一年的平均GH的劑量。我們選擇了以前未治療的、在治療開始時身高低于-2SDS，年齡在2-14歲的患者?；€的確定為治療開始年齡，每天或每周6次GH注射。在第一年GH治療的最后一次注射時患者仍為青春期前，即排除男孩睪丸體積＞3ml，女孩乳峰等級為2以上，以及陰毛發(fā)育等級在2以上的兒童。如果男孩在13歲以上無睪丸體積數(shù)據(jù)的，和女孩11歲以上無陰毛發(fā)育等級數(shù)據(jù)的患者也除外。然后根據(jù)NCGS研究者的IGHD、OGHD、ISS、或TS診斷，做進一步的選擇。

    本研究依據(jù)赫爾辛基聲明中的指導進行，得到適當學會評審委員會的正式批準，并得到所有受試者的知情同意書。

    對每一性別和病因，均依GH治療開始時的年齡繪制GH治療前HV平均數(shù)和第一年HV平均數(shù)±1SD的圖表。和所有數(shù)據(jù)一樣，治療前HV數(shù)據(jù)為橫斷的。

    使用非參數(shù)loess回歸，擬合個體受試者基線年齡與HV的平滑曲線，得出的平滑曲線為每年齡的平均反應。使用SAS程序中的PROC LOESS程序完成這些分析。

    計算第一次擬合殘差的絕對值，然后再次使用SAS loess，依年齡擬合這些殘差，最后取π/2的平方根乘以第二次的擬合（使用半正態(tài)分布的平均數(shù)與相應正態(tài)分布的SD之間的相關）為SD。

    使用美國疾病控制中心2000年生長圖表的Kuczmarski et al.的方法計算身高SDS，使用Tanner et al.的數(shù)據(jù)計算HVSD分值。使用相同的統(tǒng)計學曲線擬合方法得到Ht和HV SDS變化曲線。

結果

    表1說明了擬合曲線的樣本大小。表2為第一年GH劑量的10th、50th、和90th百分位數(shù)。使用的劑量普遍接近0.30mg/kg·wk，TS患者除外（0.35mg/kg·wk）。

    本研究的主要結果是圖表，圖1-5。這些圖表顯示原始數(shù)據(jù)與擬合曲線（圖1）、擬合的曲線、SDs、治療前HV（圖2）、每種病因和性別（圖3A-G）的擬合HV曲線（平均數(shù)±1SD）之間的關系，以及為了比較，以另外生長反應表示方式的Ht SDS(圖4)和HV SDS（圖5）變化的例子。

    以擬合過程舉例來說，圖1顯示青春期前IGHD男孩由未使用藥物到應用GH的原始數(shù)據(jù)和擬合的曲線。HV的平均數(shù)±1SD曲線描述了基線年齡的HV范圍，因為我們發(fā)現(xiàn)平均數(shù)－2SD曲線接近治療前的HV曲線，因而僅說明了HV很有限的改善，所以我們決定所有的曲線以平均數(shù)±1SD表示，而未使用平均±2SD。圖2說明了以前未使用藥物的青春期前IGHD男孩的情況。

    圖3為女男IGHD（圖3.A和B）、OGHD(圖3.C和D)、ISS（圖3.E和F）以及女TS（圖3G）GH治療第一年的HV平均數(shù)±1SD，年齡越小第一年平均HV越高。隨基線年齡的增長，HV的SD僅有很小的變化，女性的變異性大于男性。

    圖2和圖4使用了相同的男IGHD患兒，Ht SDS變化的平均數(shù)和平均數(shù)±1SD曲線相同，圖5有相同的HV SDS曲線。與HV相比，基線年齡的平均數(shù)和SDs存在更大的變異，特別是HV SDS。

討論

    臨床經驗表明，至少在依據(jù)體重的標準劑量給藥方案進行的GH治療中，矮小癥兒童的生長反應存在相當大的變異性，我們仍然未完全了解為什么GHD兒童表現(xiàn)出如此寬大的生長反應，甚至在考慮到治療前身高的不足、骨齡、父母身高中值以及治療持續(xù)時間等變量時，生長反應的變異仍然很大。對于IGHD兒童，生長反應的變異性反應了放射治療、化療、和慢性疾病的影響。在TS，生長反應的可變性普遍可見而且了解的并不充分，可能反映了在雜合遺傳情況下靶組織SHOX（short stature homeobox，矮小癥同源框）缺失程度的差異。最后，對于ISS，普遍認為這種疾病的診斷包括了不同種類的疾病，所以出現(xiàn)對GH治療的生長反應譜并不奇怪。認識到對GH治療的寬大臨床反應，是對已經使用了40多年的傳統(tǒng)的、基于體重的給藥劑量提出了挑戰(zhàn)。在本文中，我們報告的基于證據(jù)的標準是第二步，有助于確定對幾種兒童期疾病進行GH治療的生長反應。

    在四組不同疾病患兒得出的對GH治療的第一年生長反應源自很大的售后監(jiān)督數(shù)據(jù)庫NCGS。所應注意的第一點，如圖2中的男性IGHD，在所有情況下治療前HV平均數(shù)曲線接近第一年HV平均數(shù)－2SD曲線。這就說明，GH治療第一年中HV處于平均數(shù)－2SD的兒童，生長速度未表現(xiàn)出所期待的改善。如果觀察到這種情況，可能提示了許多的問題，例如診斷的正確性、順從性問題等等。在本部分結束時我們再予以討論。

    如圖3所見，不同病因的平均HV隨基線年齡的變化類似。因此，需要根據(jù)基線年齡（也要根據(jù)生長障礙的病因和性別）解釋HV。在基線年齡范圍內不同病因間的形式及HVs的相似性強調了開始治療時年齡的重要性。

    如圖4所見，Ht SDS的平均數(shù)和SD隨年齡增長而顯著不同。因此，治療第一年及其以后（數(shù)據(jù)未列出）的Ht SDS變化的解釋也在很大程度上由年齡而決定，如圖4中治療開始前Ht SDS變化平均數(shù)曲線（虛線）所示。一般而言，治療前這些兒童的Ht SDS降低，但降低的速度隨年齡而不同。在女性和其它矮小癥病因可見類似的結果。因此，在10歲以上的病人，Ht SDS一年增加0.5是可以接受的，然而在年齡較小的兒童則是生長反應較差的。較小年齡上的較大的平均數(shù)和SD是由于較小年齡時Ht的SD較小所致。例如，在較小年齡上，治療的第一年Ht增長10cm所引起的變化比較大年齡上同樣的10cm所引起的Ht SDS的變化更大。當比較兩組開始GH治療年齡相差很大的組群時，必須要考慮到Ht SDS變化。

    如圖5所見，HV SDS對基線年齡的依賴程度更大于對Ht SDS的變化。因此，在同病因、年齡和性別兒童的常規(guī)經驗的情況下，甚至更加需要解釋治療中兒童HV的變化。HV SDS作為主要的有效性終點的重要問題是并未考慮青春期時限的干擾，在本文病因學的討論中多次提到了青春期時限問題。

    由于多種原因，應當保守地看待這些GH治療第一年HV曲線（以及Ht SDS和HV SDS曲線）。

    例如，在所有的組中都存在未知數(shù)量的不順從。也有對診斷的挑戰(zhàn)，例如某些形式的IGHD（在GHD為單純性，并非特發(fā)性多種垂體激素缺乏時）與ISS之間的鑒別診斷，更增加了IGHD組的異類性。這些問題可能增大了每一生長反應終點的SDs，降低IGHD組的平均數(shù)。因此，計算出的平均數(shù)―1SD和平均數(shù)―2SD曲線可能低于無這些問題的曲線，特別是在IGHD組。因此，如果兒童治療第一年的HV低于治療中平均數(shù)－1SD曲線，那么應當努力尋找對GH反應較差的可能原因。如前面所述，我們建議使用平均數(shù)－1SD，而不是平均數(shù)－2SD，因為在所有情況下平均數(shù)－2SD與治療前HV曲線非常接近，幾乎不能認為有所改善。

    這些曲線可作為臨床醫(yī)生的實用工具，在將特定病人第一年HV與NCGS數(shù)據(jù)庫大樣本人群比較時使用。如果治療第一年的HV低于本文的標準，那么可以考慮 1）診斷是否正確；2）是否有并存疾病，例如未診斷出的潛在疾??；3）是否完全順從；4）是否存在影響對GH臨床反應的待定因素，例如缺乏GH和/或IGF-I敏感性。特別值得注意的是，HV隨年齡的變化比隨Ht SDS或HV SDS的變化更均勻。根據(jù)本文的分析，我們建議醫(yī)生根據(jù)基線年齡、性別和病因，使用HV作為估價矮小癥治療的主要有效性終點。

    總之，使用特定基線年齡、性別和病因的第一年生長反應曲線，為醫(yī)生提供了評價個體患兒進展的基準，在基于證據(jù)的決策中發(fā)揮作用，最大化GH治療功效。

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參考文獻（19篇）略