慢性腎病兒科病人矮身高的評價與治療-共識聲明
前言
生長不足是慢性腎功能不全（chronic renal insufficiency, CRI)兒童的普遍而重要的臨床問題。受累兒童表現(xiàn)出許多潛在的嚴重醫(yī)學和心理學并發(fā)癥，以及高死亡率。生長不足有多種病因，表現(xiàn)在生長激素（GH）-胰島素生長因子-1（IGF-I）軸的異常，以及各種營養(yǎng)學和代謝性疾病，這些疾病都需要治療處理以改善生長潛力。雖然重組人GH治療促進CRI兒童生長的安全性和有效性已得到證明，但對兒科腎臟病人GH處理的頻率仍然較低，其中的障礙可能是缺乏清晰的CRI病人GH治療開始和監(jiān)督指南。本文概述了目前對CRI兒童生長不足的了解，提出評價與治療該人群生長不足的程序。所應用的資料來自2003年12月舉行的慢性腎病（CKD）兒童生長不足共識討論會。
慢性腎功能不全和慢性腎臟疾病的定義
在歷史上，慢性腎臟功能不全術語曾用來描述腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）每1.73m2體表面積 <75ml/min的病人。最近，美國全國腎臟基金會（National Kidney Foundation, NFK）腎臟疾病后果質(zhì)量啟動(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI)所提出的臨床實踐指南提出了慢性腎臟疾病術語和促進及早發(fā)現(xiàn)疾病、延遲疾病發(fā)展、預防相關并發(fā)癥的分類圖解。不管基本診斷如何，根據(jù)腎臟損害情況和功能受損程度而將CKD確定為五個階段（表1）。腎臟損害與所存在的病理異?；蚰I臟疾病的標志有關，例如，蛋白尿，而功能損害由GFR的評價來確定，其數(shù)值在30ml/min/1.73m2至59ml/min/1.73m2之間至少3個月，確定為CKD第3期。在達到這個數(shù)值時，GRF減少至少50%，臨床并發(fā)癥更普遍。在CKD第5期，出現(xiàn)腎衰竭，以GFR<15ml/min/1.73m2為特征，或需要腎替代治療（透析或腎移植）。表1中確定CKD分期的GFR界值僅可應用于2歲和2歲以上的兒童，因為兒童年齡越小GFR正常值越低。
CKD兒童的生長不足：北美兒科腎臟移植協(xié)作研究的經(jīng)驗
北美兒科腎臟移植協(xié)作研究（North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study, NAPRTCS)年報全面描述了經(jīng)受透析或腎臟移植后CRI兒科病人的生長。這些報告提供了生長不足是這一人群的重要臨床問題，但并未適當治療處理的證據(jù)。在2005年報中的5927名CRI兒童中，有1/3以上的兒童在登記注冊時表現(xiàn)出了顯著的生長不足，標準化測量的身高在年齡的3rd百分位數(shù)之下（身高SDS≤-1.88）。在進入NAPRTCS 的CRI注冊時，病人年齡越小身高嚴重損失者的比例越高，在所報告的0-1歲、2-5歲、6-12歲和12歲以上的病人中，分別有58%、43%、33%和23%的病人顯著生長不足。雖然在腎功能和生長損害之間存在相關，但在所有腎功能水平上均可見顯著矮身高者，特別是在那些GFR評價結果相對較好（50-75ml/min/1.73m2）的病人,有近20%的病人表現(xiàn)出顯著矮身高?？偟膩碚f，在追蹤2年的病人中標準化的身高（身高SDS）變化很小，但一名年齡最小的兒童（<1歲）例外，這名兒童在最初的6個月出現(xiàn)了趕上生長，身高SDS變化達0.5。
加入NAPRTCS的兒童在開始透析時仍然矮小，提示透析前CRI各期的預防與治療策略不當。在透析1個月后（相當于基線），3910名病人的身高SDS平均數(shù)為-1.66。透析時兒童年齡越小生長不足越嚴重，0-1歲、2-5歲、6-12歲和12歲以上開始透析1個月后的平均身高SDS分別為?2.54, ?1.98, ?1.69, 和 ?1.30，與CRI注冊的各組病人兒童相似。在透析6個月和12個月后的評價證實，透析期間身高SDS改善很小或沒有變化。在腎臟移植時生長的損害同樣明顯，仍然是病人年齡越小身高的損失也越大。在1987年至2004年腎移植接受者(n=8141)中，平均基線身高SDS為-1.85，0-1歲、2-5歲、6-12歲和12歲以上年齡組的平均值分別為?1.98, ?2.34, ?2.07, 和 ?1.49。在移植后，年齡較小病人（0-5歲）的生長有一定的改善，而年齡較大的病人（12歲以上）移植后的平均身高SDS未增長。
NAPRTCS中有一個鼓舞人心的結果，腎移植時兒童平均身高由1987年的-2.40 SDS提高到了最近研究中的-1.4 SDS。這種改善至少部分地反映了腎移植前應用GH治療的增多。
CKD兒童生長不足的影響
Furth等的兩項重要的長期注冊研究表明，需要透析的兒童的生長損害可能與死亡率風險的增長相關。第一項研究根據(jù)美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（United States Renal Data System, USRDS)1990-1995年跟蹤的1112名透析病人的兒科生長發(fā)育研究（Pediatric Growth and Development Study）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在研究的第一年中嚴重生長不足（身高速度SDS<-3.0）或中等生長不足（身高速度SDS<-2.0和>-3.0）者的死亡率高于正常生長的病人（身高速度SDS>-2.0），分別為16.2%，11.5%和5.6%，這說明嚴重生長損害病人的死亡率幾乎增長了3倍。生長不足也與住院治療（主要是治療感染）發(fā)生率的增長相關。這些研究者提出，雖然矮身高不可能為死亡率的直接病因，但卻可能反應了其它的因素，例如營養(yǎng)狀態(tài)不良。眾所周知，營養(yǎng)狀態(tài)不良與感染性并發(fā)癥的增加和不利后果有關。此外，由于肝臟GH受體表達減少而GH不敏感性也可能作用于CKD病人的分解狀態(tài)。
第二項研究調(diào)查了NAPRTCS中1992-2001年透析的2306名病人。根據(jù)透析開始時的身高來分析，矮身高的病人死亡率高于身高較高的配對組（分別為每年每千人死亡90.5和39.6例）。在年齡較小的病人，年齡與較高的死亡率獨立相關，但是生長不足都是很小年齡（<1歲）和較大年齡病人死亡的風險因素。矮身高的病人每月透析的天數(shù)顯著地多，雖然未報告住院治療的原因。即使不清楚這兩項研究中死亡率增加的原因，這些結果也提示，對于處于腎病末期（end-stage renal disease, ESRD）的兒童，矮身高可能與更復雜的臨床過程和不利后果有關。
雖然目前關于CRI病人的資料有限，但生長激素缺乏（growth hormone deficiency GHD）病人的臨床經(jīng)驗說明，生長不足對兒童的社會心理發(fā)育、心理發(fā)育和生活質(zhì)量（quality of life, QOL）有重要影響。矮身高的兒童常常被成年人當做比實際年齡小的兒童來看待，產(chǎn)生“幼稚”或較低的期望，因而兒童得不到與其年齡相適當?shù)男判?、責任心或尊重，可能受到過度的保護和過多的關注。結果，使他們變得過分的依賴，仍然不成熟，而成為“secondary gain”，即容許兒童擺布家庭成員的特殊感知狀態(tài)。兒童也可能采用“吉祥物”或“小丑樣”的行為來暫時取得同伴的認可。但是，這些行為可能變成功能障礙，進一步增強了兒童未成熟的感覺，損害自尊心和QOL。此外，生長不足病人可能出現(xiàn)影響心理發(fā)育和QOL的共存疾病，例如注意力不足性活動過度，學習無能和心境障礙。有時，心理障礙的大小可能與GHD的程度有關。Stabler等的臨床實驗表明，對196名GHD或特發(fā)性矮身高兒童的3年GH治療，不僅改善了身高，而且也顯著和持久地減少了以兒童行為量表測定的行為問題。
最后，有CKD生長不良史的兒童常常成為很矮的成年人。Hokken-Koelega等回顧性評價了52名15歲前腎移植病人的生長，其結果表明，在第一次透析時的身高SDS中位數(shù)低于年齡3rd百分位數(shù)，透析過程中身高SDS中位數(shù)顯著減小，腎移植后未得到改善。77%的男性和71%的女性的最終身高仍然低于3rd百分位數(shù)。最近，臨床實驗繼續(xù)支持了這項觀察，先前因CKD而身高損失的兒童，腎移植后的最終身高仍然是降低的。
某些研究認為，雖然某些人認為成年矮身高的心理負擔并不那么大或不存在，但兒童期的矮身高可能與后來生活中的學習成績不良和社會損害有關。
Busschbach等的一項研究評價了5組矮身高成年人QOL，包括兒童期開始腎衰竭的17名男性病人，腎衰竭組病人的QOL接近以諾丁漢健康譜（Nottingham Health Profile）測定的平均數(shù)。除了由一般人群選擇的特發(fā)性矮身高病人外，所有組的病人都感到有配偶的機會都很低。在腎衰竭病人，僅有40%的有配偶，但其主要原因是腎移植排斥反應的長期風險，而不是矮身高。不過，60%的腎衰竭病人報告說，希望有較高的身高，33%的病人準備犧牲平均預期壽命4%期間的較高身高。所有與腎移植或透析有關癥狀的時間（分別為預期壽命的15%和47%）的權衡要比單獨的身高大許多。
Broyer等使用問卷來確定244名兒童期接受腎移植的成年人的長期社會后果，發(fā)現(xiàn)最終身高與婚姻狀況(P<0.0001)和教育水平(P<0.001)顯著相關，與就業(yè)率(P=0.02)為負相關。最近，Rosenkranz等的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在需要透析的或腎移植的39名CKD年輕成年人中，36%的對其身高不滿意，這種不滿意與調(diào)查時病人主觀感覺的生活質(zhì)量顯著相關(r=0.41, P=0.008)。
CRI兒童生長不足的病因
CRI兒童生長不足可能有多種病因。GH-IGF-I軸是生長和代謝的重要調(diào)節(jié)因子，在CRI病人已經(jīng)鑒別出該軸的異常。垂體前葉正常生成和釋放GH受到下丘腦GH釋放激素（GH-releasing hormone, GHRH）和生長激素抑制素（somatostatin, SRIF），以及循環(huán)系GH和IGF-I水平對下丘腦的負反饋的調(diào)節(jié)。GH的釋放也受到GH釋放肽-格瑞林（ghrelin）的刺激，格瑞林在胃部和下丘腦中表達，可能參與GH-IGF-I軸的營養(yǎng)性調(diào)節(jié)。循環(huán)系中的GH主要刺激肝臟IGF-I的生成與釋放。循環(huán)系大部分的IGF-I與IGF結合蛋白（IGFBP）-3和酸性不穩(wěn)定亞單位（acid-labile subunit, ALS）結合為復合物，少量的IGF-I與其它IGFBP結合，不足1%的IGF-I以自由的或有生物活性的形式存在。循環(huán)的自由IGF-I調(diào)節(jié)許多GH的生物作用，包括刺激骨縱向生長和調(diào)節(jié)腎血流動力學。GH也直接作用于幾種組織，包括骨。
在CRI兒童證實，脈沖式釋放增加和腎臟GH清除率下降的結果，GH循環(huán)水平升高。但是這些兒童表現(xiàn)出對內(nèi)源性GH和IGF-I反應的下降。這種抵抗對于CRI兒童骨線性生長減小起重要作用，因此生長受到損害。尿毒癥GH抵抗的重要機制為GH受體后Janus激酶2信號轉(zhuǎn)導子(JAK2)和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)通路的缺陷。這個通路必須完整，才能使GH刺激IGF-I基因表達。靶器官中的GH受體密度下降也可能所用于尿毒癥病人對GH不敏感。GH受體的密度可由循環(huán)GHBP水平所反映，GHBP為GH受體蛋白裂解的產(chǎn)物，血清GHBP水與腎臟功能紊亂的嚴重性負相關。
IGF-I抵抗的存在反映了循環(huán)系IGFBPs-1,-2,-4,-6水平的增長，導致有生物活性的IGF-I濃度的下降。此外，IGFBP-3蛋白酶解的增加引起用來形成IGF-I-ALS-IGFBP-3復合物的IGF-I下降?？傊?，這些事件直接或間接地損害了GH對CRI兒童的生長作用
除GH-IGF-I軸的異常外，也有研究報告了CRI兒童促雄性激素軸的擾亂。雖然由于CRI病人腎臟清除率下降可能增高了促性腺激素水平，但這些病人垂體分泌的有生物活性的黃體生成素（LH）較正常青少年明顯減少，因而，CRI兒童的血漿睪酮濃度下降，而且由于性激素結合蛋白的增加，自由睪酮水平也降低。這些生理學異常可能作用于受累兒童青春期生長發(fā)育不佳。
使CRI兒童生長損害的幾個其它因素還有腎臟疾病開始的年齡，腎臟疾病的病因和熱量-蛋白性營養(yǎng)不良、代謝性酸中毒、腎病性骨營養(yǎng)不良（renal osteodystrophy, ROD）。因為在2歲時兒童身高達到成年身高的1/3，所以嬰兒期生長的的損害對成年身高的影響比晚得病者更大。然而，腎功能不全限制了全部兒童期的生長，并還與青春期生長突增的延遲和青春期身高增長量的減少相關。
腎臟發(fā)育不良傾向于有最嚴重的身高損失臨床表現(xiàn)，而患局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥的兒童身高損失則不那么嚴重，這些事實反映了病因的影響。這可能是腎臟疾病開始年齡的表現(xiàn)，或者說，這種情況下所固有的腎小管異常程度和腎臟對生長的重要性喪失程度。
熱量不足和異常的蛋白質(zhì)代謝也可能對生長損害產(chǎn)生重要作用，特別是在小年齡兒童。在Betts and Magrath的經(jīng)典研究中，他們證實了嬰兒期出現(xiàn)CRI的兒童能量攝入與生長速度顯著相關，如果在攝入量在推薦量的80%以上，可能繼續(xù)正常生長，但是如果能量攝入下降到40%以下生長將停止。在另一項使用嬰兒期-兒童期-青春期模型的研究中，歐洲研究組報告了嬰兒期受營養(yǎng)因素重大影響的CKD兒童有顯著的生長不足（身高SDS -3）。這些病人熱量攝入減少可能是食欲減退、憂傷的情緒、味覺的變化、惡心與嘔吐的結果。蛋白質(zhì)攝入的最優(yōu)化也是重要的，因為過多的攝入可能導致超濾過，加速發(fā)展到ESRD（雖然證明這種說法的臨床資料有限），而蛋白質(zhì)攝入不足可能導致營養(yǎng)不良和生長不足。重要的是，許多研究證明，對營養(yǎng)不良CRI兒童的營養(yǎng)補充改善了生長。
已完全認識到，代謝性酸中毒是生長損害的病因，例如，以前研究證實的未治療的腎小管性酸中毒。代謝性酸中毒通過減少GH分泌和血清IGF-I水平而擾亂GH-IGF-I軸。研究證明，代謝性酸中毒也引起抵抗GH的合成作用、降低白蛋白的合成、加速骨鈣的流出、促進蛋白質(zhì)降解。在一項腎功能不全兒童的研究中，Boirie等觀察到血漿重碳酸鹽和亮氨酸比率（蛋白分解指標）之間負相關，提示CRI兒童生長的損害可能是代謝性酸中毒引起的蛋白分解的結果。
ROD是CRI惡化的最嚴重的臨床問題，ROD的出現(xiàn)可能進一步損害生長。ROD表現(xiàn)有一定的范圍，由繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進所致的高轉(zhuǎn)換型骨疾病到低轉(zhuǎn)換型的骨軟化癥和無力性骨。繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進可能通過調(diào)節(jié)軟骨內(nèi)骨化的基因和改變生長板的結構而引起生長不足。除了生長受到損害外，ROD的長期存在的后果可能包括骨礦物質(zhì)減少、骨折次數(shù)增加和骨畸形。Kuizon等的研究結果值得注意，在經(jīng)歷腹膜透析的無力性骨病兒童的生長不足可能與高劑量骨化三醇脈沖治療有關。
也必須考慮到CRI兒童生長不足的其它病因。在失鹽疾病兒童，如果鹽和水的丟失未被糾正可能出現(xiàn)生長不足。此外，長期類固醇激素治療可能通過幾種機制影響生長，例如抑制GH脈沖式分泌，抑制肝臟IGF-I生成，以及在外周干擾軟骨代謝、骨生成、氮潴留和鈣代謝。
生長不足的治療
最近的NKF K/DOQI兒科營養(yǎng)學指南建議，在考慮GH治療生長不足之前要糾正現(xiàn)有的營養(yǎng)不足和代謝異常。指南指出，在能量、蛋白或其它營養(yǎng)素攝入不足的病人必須調(diào)整飲食或補充性的營養(yǎng)支持。對于代謝性酸中毒病人（血清重碳酸鹽<22mmol/l），進一步建議口服堿性治療，或如果條件具備，在維護透析中在較高重碳酸鹽濃度下進行。在開始GH治療前，也必須最佳化控制血清磷，血清磷水平應不低于年齡上限的1.5倍。為避免在GH開始治療后的繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進、防止骨畸形出現(xiàn)的風險，必須控制血清磷和血清甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）。雖然在營養(yǎng)指南中發(fā)表了在透析兒童GH治療期間的PTH靶水平（目標：開始GH治療前，PTH<500pg/ml）的建議，但NKF K/DOQI兒科骨工作組即將提出更新意見。
CKD兒童GH治療的有效性
臨床實驗已證實了GH治療促進在透析的或腎移植后的CRI兒童線性生長的安全性和有效性（表2，表3）。Fine等進行的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照實驗證明，GH治療顯著改善生長受損的CRI兒童的身高。在研究中，125名有不可逆轉(zhuǎn)的腎功能不全和生長不足的發(fā)身前兒童被隨機分組，接受2年的0.05mg/kg/day GH(n=82)或安慰劑（n=43）。由基線開始到治療2年后，GH治療兒童平均身高SDS得到顯著改善（由-2.9至-1.6，P<0.00005），與安慰劑組相比差異顯著（P<0.00005）。GH治療組第一年(10.7±3.1 與 6.5±2.6 cm/year)和第二年的生長速度(7.8±2.1 與 5.5±1.9 cm/year,)顯著較高(P<0.00005, 二者與對對照組比較)。
CRI兒童長期GH治療引起趕上生長，許多病人成年身高達到正常范圍。Hokken- Koelega等在45名CRI和嚴重生長不足的青春期前兒童，評價了接受8年GH治療期間的生長情況。雖然大部分病人接受的GH治療不足6年，但長期GH治療引起了趕上生長，相對于基線的身高顯著改善（P<0.001）。治療3年后，平均標準化身高達到了正常值的下限（身高SDS -2），6年后接近靶身高。此外，在青春期，重組人生長激素（rhGH）治療與身高SDS的持續(xù)改善相關，對GFR和骨成熟無有害作用。Kari和Rees也報告了類似的生長效果，他們證明，21名治療適當?shù)膬和砀逽DS顯著增長（由?2.5±?1.4 到 ?1.6±0.6, P=0.001；GH治療平均3.7±2.5年）
在對38名CKD兒童（47%的兒童為CRI）的研究中，Haffner等證明，與未治療的對照組相比，平均5年的GH治療引起顯著的青春期前身高增長（男18.6±9.3 cm 與 9.9±4.8, P<0.001; 女 16.6±8.7 cm 與 9.1±9.8, P=0.014)。雖然治療實驗組所達到的青春期身高增長量和青春期生長突增持續(xù)時間與對照組相似，低于正常健康兒童，但是2/3的病人達到了正常的成年身高（身高SDS>-1.88）。在腎移植后的青少年，也證實了rhGH治療有類似的益處。
其它臨床研究支持了GH治療對需要腎移植病人的有效性。Berard等對42名在血液透析的、生長受損的青春期前和青春期初期兒童，回顧性評價了GH治療（1IU/kg/周，每天皮下注射，1至≥5年）的有效性。在GH治療的第1年，平均生長速度由3.5cm/年增長到7.0cm/年（P<0.0001），在后來的幾年中生長速度下降，但仍然顯著高于基線速度，第2年為6.2cm/年（P<0.0001），第3年為5.5cm/年, （P<0.0002), 第4年為5.3cm/年（P<0.002）。與此相反，Kari和Rees報告，11名在透析的病人GH治療開始時生長速度改善（1年后，身高SDS由 ?2.7±0.5到 ?2.3±0.5, P=0.002），在后來的GH繼續(xù)治療中身高SDS未得到改善。
在腎移植后所觀察到的生長后果不佳與許多因素有關，包括皮質(zhì)類固醇治療、GFR下降和GH-IGF-I軸異常。然而，Guest等曾證明，GH治療顯著增加了腎移植接受者的身高生長速度。19名青春期前或青春期初期的受試者，在腎移植后至少12個月而且腎功能穩(wěn)定，隨機選擇即刻（n=46）接受GH治療（30U/m2/周）或1年后接受治療（對照組，n=44）。一年后，GH治療病人生長速度比基線時顯著增長（由4.1cm/year到7.7 cm/year），而對照組無變化(P<0.0001)。但是，在腎移植后以GH治療第1年的生長速度未增加到CRI病人所見的水平（~10cm/year）。在追蹤GH治療達4年的病人，在治療第1年后生長速度減小，但仍然高于基線值。
來自NAPRTCS的數(shù)據(jù)同樣證實，在接受1年GH治療后，68名異體腎移植生長延遲病人的生長速度較未治療對照組顯著增長(+0.49±0.1與?0.10±0.08, P<0.001)。在最近使用NAPRTCS數(shù)據(jù)庫的研究中，F(xiàn)ine和Stablein證明，接受GH治療的腎移植接受者（n=513）的成年身高SDS顯著好于未GH治療者（n=2263）(?1.83±0.14 與 ?2.60±0.05, P<0.001)，兩組的比較也顯示移植排斥和移植物失功發(fā)生率無差異。
最近的一項meta-分析合并了4項隨機化的對照實驗研究數(shù)據(jù)，來檢驗GH與安慰劑或未治療對透析前或移植后CKD兒童身高SDS的影響。1年后，GH治療引起身高SDS顯著增長，加權的平均差異（weighted mean difference, WMD)為0.77（(95% CI 0.51 ~ 1.04)。對一名10歲的兒童來講，WMD所轉(zhuǎn)換的身高增高為1年4.7cm。
應再次強調(diào)，雖然GH治療改善了透析病人和腎移植接受體的生長，但CRI兒童對GH治療的反應好于ESRD病人。如上述所提到的，這可能部分地與IGF-結合蛋白濃度和GH受體密度變化的嚴重程度不同有關。因此，建議在較小年齡上和/或在CKD發(fā)展早期，考慮并開始GH治療，以獲得生長潛力的最大增長。
在達到靶身高時就停止GH治療，可能導致生長速度的明顯下降。所以，建議對CRI病人應長期治療。在一項研究中，22名病人中的16名（73%）在停止GH治療9±4.6個月后生長速度下降到2.7±1.7 cm/年。相比之下，在另一項29名兒童的研究中，在腎移植前停止GH治療并未引起移植后生長速度的顯著下降。
最后，除了促進生長外，GH治療能夠為CRI兒童提供其它的益處。Fine等的早期實驗證實了與GH的顯著合成作用，如體重、上臂圍、上臂肌肉圍增加。雖然CRI病人的資料有限，但研究表明GH治療也改善QOL和骨代謝參數(shù)。一項10名青春期前CRI病人的研究表明，GH治療1年使腰椎和全身骨礦物質(zhì)含量和骨密度顯著增長。鑒于GH治療與神經(jīng)發(fā)育和心血管的改善相關，因此需要更多的研究來闡明在CRI人群的益處。幾項研究已經(jīng)證明了GH在保持GHD兒童青少年心血管健康中的重要作用。
GH治療的安全性
幾項研究支持GH治療在CRI兒童的安全性。Fine等將NAPRTCS注冊的CRI、透析和腎移植病人GH治療6.5年中的不利事件發(fā)生率和未治療的CKD兒童進行了比較（表4)。與未治療的兒童相比，GH治療病人的惡性腫瘤、股骨頭骨骺滑脫、缺血性壞死（AVN）、葡萄糖不耐性、胰腺炎、腎功能進行性衰退、急性同種異體移植物排斥、液體潴留的發(fā)生率均無顯著性增加。在GH治療中所觀察到的良性顱內(nèi)高血壓的發(fā)生率也未顯著性增加，在1376名GH治療病人中，有3名分別在停止GH治療后的2、50、1131天出現(xiàn)與ICH（腦出血）的征兆和癥狀。有趣的是，在透析和移植注冊病人中，分別有5名和2名未接受GH治療的病人出現(xiàn)ICH。
幾項研究曾報告在治療的第1年中胰島素水平顯著升高，與已知的GH活性相一致，但是在隨長期治療逐漸返回到基線水平。在一項研究中包括了152名不同病因的矮身高兒童，其中有16名CRI病人，在5年的GH治療過程中平均胰島素水平增加，但仍然在正常范圍之內(nèi)。因此，雖然在CRI病人還未觀察到不可逆轉(zhuǎn)的糖尿病，但應仔細監(jiān)測葡萄糖代謝。
對CKD人群特別重要的是Boechat等對205名CKD兒童的X線照相研究。他們的研究發(fā)現(xiàn)AVN與腎病類型或持續(xù)時間，或與GH治療無關。在其它研究中，未觀察到以GH治療的CRI或腎移植后病人腎功能衰退的加速。此外，如前所述，與GH治療前或與未治療的對照組的排斥率比較，GH治療未顯著增加腎移植接受體急性排斥反應事件。雖然某些作者提出，有一次以上急性排斥事件史的病人在GH治療開始后的急性排斥風險增加，但是尚無因果關系的確定證據(jù)。
推薦的劑量
目前，在美國、歐洲、日本和澳大利亞已經(jīng)批準注射重組人生長激素用于CRI兒童的治療。對于青春期前GHD兒童，推薦的應用劑量為每天皮下注射~ 0.30mg/kg/周（24IU/m2/周），而對于CRI病人需要的劑量較高，與許多臨床實驗結果一致，為達到期望的生長反應，所推薦的GH劑量為0.35mg/kg/周（28IU/m2/周）。
雖然所推薦的CRI病人GH應用劑量已在臨床實驗中得到廣泛的評價，但將來的研究可使這一人群的治療方案最佳化。臨床醫(yī)生所關心的兩種應用劑量為青春期的劑量方案和根據(jù)IGF-I水平的劑量修正。在GHD病人的研究提示，對于某些病人，在青春期可能需要較高的劑量，例如嚴重生長不足或延時診斷出的生長損害的病人。一項GHD青少年的研究說明，與常規(guī)劑量相比，GH的青春期劑量（0.7mg/kg/周）使病人達到的近成年身高（定義為男骨齡>16歲、女>14歲所達到的身高）更高，骨齡未出現(xiàn)不適當?shù)脑鲩L，病人完全能夠耐受。但對CRI病人的最佳青春期GH劑量方案尚需進一步研究來確定。
因為GH治療處理應使血漿IGF-I水平增高，而GH促進生長作用受到IGF-I的調(diào)節(jié)，所以已經(jīng)提出，在接受GH治療的GHD兒童，血漿IGF-I濃度和趕上生長之間存在相關。因此，IGF-I可用于度量治療效果和處方治療的依據(jù)，但目前尚無關于這個問題的CRI病人數(shù)據(jù)資料。因此，CRI兒童的IGF-I濃度與生長速度之間是否存在關系，IGF-I預測生長和修正GH劑量的價值尚待研究。
GH在CRI兒童應用的目前狀況
目前，有很大比例的生長受損害的CRI兒童未接受GH治療。2005年NAPRTCS年報說明，CRI和生長不足病人（身高SDS<-1.88和Tanner等級I-III）應用GH治療的很少，在注冊后12個月應用GH的比例最高，但僅為22.1%。在批準CRI生長不足病人使用GH治療后，這種低水平的應用受到關注。因此，對臨床醫(yī)生來說，重要的是確定和處理這種低水平應用的可能原因。
在我們的臨床經(jīng)驗中，CKD兒童應用GH最主要的障礙有，病人及其家庭不愿意開始和順從這種治療、償付的困難、以及預期移植前的時間較短。我們認為，其它的障礙還有臨床醫(yī)生對矮身高影響的認識，以及缺乏治療CRI兒童矮身高的緊迫感，因為臨床醫(yī)生和家庭可能認為這不是重要的問題，不值得立即和積極的干涉治療。認為生長主要是內(nèi)分泌的問題、感覺開始GH治療的復雜性、以及不了解CKD病人GH治療的評價和實施過程指南可能也阻礙了GH的應用。
如上所述，因GH的價格和償付不起，某些治療中心不愿對CKD病人開始GH治療。除GH治療的直接成本（例如藥物和訓練費用）外，也還有一些間接的成本費用，例如不利事件的出現(xiàn)及其治療處理、以及治療的心理和家庭負擔。這些費用不太容易計算，在不同的病人可能有很大的不同。另一方面，不能用美元的多少來確定GH治療的臨床益處，社會的和心理學益處，以及對發(fā)病率和死亡率的正向作用難以量化。不過，GH治療的費用-效益仍然是需要繼續(xù)研究的方面。
評價與治療CRI兒童生長不足的程序
為了滿足清晰的臨床指南的需要，提出CRI兒童生長不足評價與治療的程序，圖3。這些建議是根據(jù)對對該人群GH治療的安全性和有效性的臨床研究，對有關的GH和CRI指南的評估，以及共識討論會參加者的專家經(jīng)驗而得出。在當前，關于GH治療對CRI兒童非生長方面的益處的資料有限，例如社會心理和QOL的益處，骨發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育、心血管的益處，因此，未在這個程序中提出。
我們建議所應治療的人群包括，臨床確診的CRI(GFR <75 ml/min/1.73 m2體表面積)和顯著生長不足(身高SDS <–1.88 身高速度SDS <?2.00)的病人。在GH治療前，必須適當治療處理生長不良的并存因素，例如代謝性酸中毒、營養(yǎng)不良、失鹽、ROD和甲狀腺機能減退。在這些兒童，這些異常的治療不可能完全修正生長異常，而是保證接受GH治療病人有最佳生長反應所必需的。對有活性的惡性腫瘤病人以GH治療為處置不當，因此對于惡性腫瘤風險增加的病人應小心應用。
只要影響生長的代謝和營養(yǎng)因素得到處理（例如，經(jīng)過3-6個月的期間），即可對病人進行GH治療的評價。在治療前應評價身高SDS、身高速度SDS、絕對身高速度、發(fā)身等級和骨齡，以證實病人是否適合GH治療，并能用于治療期間準確的生長監(jiān)測。也要完成基線髖和膝部X線照相、眼底檢查、血液化學指標、PTH水平和甲狀腺功能檢查，來輔助監(jiān)測罕見的事件，如股骨骨骺滑脫、葡萄糖不耐受和良性ICH。
在治療前的綜合性檢查后，可以皮下注射0.05mg/kg/day(0.35 mg/kg/周，或 28 IU/m2/周)的劑量開始GH治療。在GH治療的全程，必須有規(guī)律地對病人進行監(jiān)測，根據(jù)體重的增長修正劑量，監(jiān)視不利事件和可能導致不良生長的并發(fā)因素。建議每3-4個月進行一次臨床檢查，評價身高、體重（及GH劑量修正）、頭圍（3歲以下）、青春期成熟度、營養(yǎng)狀態(tài)、眼底檢查、血漿化學檢查和PTH測定，應每年監(jiān)測骨齡，如果有髖部和腿部疼痛也要同時進行髖和膝X線照相檢查。
對證實生長反應不適當?shù)牟∪丝赡苄枰鶕?jù)體重調(diào)整GH劑量，治療不良生長的營養(yǎng)或代謝的并發(fā)因素，并估價病人對治療的順從性。對于修正了這些問題但仍然生長不良的病人可能需要與兒科內(nèi)分泌醫(yī)生會診，進一步估價生長不適當?shù)钠渌赡懿∫颉?/p>
最后，我們建議，在骨骺融合或病人達到了身高目標（父母身高中位數(shù)或年齡的50th百分位數(shù)）時應當停止治療。在有活動期腫瘤、股骨骨骺滑脫、良性顱內(nèi)高血壓、嚴重甲狀旁腺功能亢進（CKD第5期：PTH >900 pg/ml和早期較低數(shù)值）、不順從治療，或在腎移植時至少應暫時停止治療。我們建議在停止GH治療后應繼續(xù)監(jiān)測病人生長，因為如果身高速度下降和解決了停止治療的病因后，應當重新開始GH治療。
概要
總之，CRI兒童的生長不足仍然是重要的臨床問題，生長學評價應是腎臟病學醫(yī)療處理的常規(guī)部分。在這一人群的生長不足通常是多因素的，可能反映了GH-IGF-I軸重大擾亂，并可能同時存在營養(yǎng)的和代謝的異常，所有這些都必須適當?shù)闹委熖幚硪愿纳粕L。雖然對生長受到損害的CRI兒童，GH治療的安全性和有效性已在許多臨床研究得到證實，但是，目前GH治療在這一人群的應用仍然意外地很少。GH應用的障礙包括缺乏清晰的開始和監(jiān)測GH治療的臨床醫(yī)生指南和治療病人的身高目標。我們提出了評價和治療CRI兒童生長不足的程序，其目的就是為了適應這一重要的需求。
References（80篇）略
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