前言

    與生存相關聯的多種基因總效應的表達過程引起正常人的線性生長。生長激素（GH）-胰島素樣生長因子（IGF）-I軸包括了GH分泌的CNS控制至關鍵的效應蛋白-IGF-I的作用。該軸所包括的機制是復雜的，并易受發(fā)育異常、瘤、損傷、環(huán)境侵害和遺傳缺陷的影響（表1）。大量的動物研究和人類試驗證據證明，人類胎兒和兒童期的正常生長需要該軸的完整性。

    我們首先討論GH-IGF-I軸對生長重要性的證據，然后報告該軸內缺陷譜的概念，討論具有普遍IGF-I缺乏特征的GH缺乏（GHD）至GH抵抗的缺陷。本文的主要目的是闡明該軸的臨床缺陷的定義、鑒別和處理。

人類生長中的GH-IGF-I軸

    GH的作用受到IGF系統(tǒng)（包括IGF-I、IGF-II、IGF結合蛋白）、IGF受體（IGFR）和獨立于IGF的GH直接作用的共同影響。最初的“生長調節(jié)素假設”提出，GH與其受體結合，刺激對生長有獨立影響的IGF-I的生成。后來的“雙效應器假設”提出，GH和IGF-I均為生長板所必需。體外骺軟骨系中的前體結合研究證據支持了GH具有直接的促進生長作用。在肝IGF-I敲除小鼠，血清IGF-I的下降對體長相對無影響，因而也注意到了局部IGF-I生成的重要性。循環(huán)系中IGF-I與IGFBP-3和酸性不穩(wěn)定化合物（acid-labile subunit，ALS)結合的三元復合物完整性也是IGF系統(tǒng)的重要功能。在ALS敲除鼠和人類ALS缺乏病人，盡管IGF-I循環(huán)水平下降，但僅表現出輕微的生長損害，可能反映了局部IGF-I生成的存在。出生前的生長主要受到營養(yǎng)供給的調節(jié)，營養(yǎng)因素影響胎兒的IGF-I生成，可能也影響到IGF-II。打靶破壞鼠IGF-I或IGF-II基因導致胎兒生長下降40%。人類IGF-I正常生成的重要性得到IGF-I基因突變病人出生前的生長障礙所證實。IGFR敲除引起胎兒大小減少50%的研究也證實了IGF-I的重要作用，這種影響也存在于IGFR基因突變的人類。出生后的生長取決于GH受體（GHR）刺激IGF-I生成的的相互作用，這由遺傳缺陷引起先天性GHD和GHR基因突變病人IGF-I嚴重缺乏所證明。

GH-IGF軸缺陷譜

    GH-IGF軸的功能可能受到許多位點出現缺失的擾亂。與流動的河流相似，河流的源頭就相當于控制GH分泌的因素，在一系列相互作用后，河流的入口與IGF-I的輸送和作用相似。與人類許多表型相關的遺傳缺陷的報告闡明了生長生理學的許多方面。該軸的單一缺陷可能影響下游基因和蛋白，引起內分泌的紊亂，導致異常的表型。例如，不能生成正常IGF-I的GHD病人后來的身高較矮，或是GHR缺失病人有類似的IGF-I缺乏，導致生長障礙。嚴重的先天性GHD和GH抵抗病人臨床表型很難鑒別區(qū)分。

    GH-IGF-I缺陷表現為GHD至GH抵抗的連續(xù)譜（圖1）。嚴重GHD位于一端，而嚴重GH抵抗位于另一端，身高的差異貫穿全部連續(xù)譜，在兩極端受累最嚴重。特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature，ISS)可能包括了某些輕微GHD和GH抵抗的兒童，位于兩實體的中間（圖2）。然而，這樣表示ISS群體GH敏感性的連續(xù)性可能過分簡單了。事實上，在GHD和GH抵抗病人的敏感性變化譜可能更明顯。

    在連續(xù)譜相反的兩端以及許多處于中間位置的病人，主要生化異常是IGF-I缺乏，根據位置和缺陷的性質不同，其范圍由嚴重到輕微（圖2）。

GH-IGF軸連續(xù)譜中的IGF-I缺乏

GH缺乏

    在GHD病人，GH-GHR的結合下降和GH信號轉導對IGF-I基因轉錄的刺激低下引起IGF-I、IGFBP-3和ALS缺乏。血清IGF-I水平與GHD程度相關，而且與刺激試驗中GH峰值正相關。在輕微GHD和ISS兒童，IGF-I水平重疊。

特發(fā)性矮身高

   ISS包括了環(huán)境的和分子學異常的集合，其中某些病因在GH-IGF-I軸內，25-50%兒童的IGF-I水平<-2 SDS。雜合GHR突變是否可能引起矮身高的問題尚未得到解決。對于大部分GHR突變來說，雖然某些罕見缺陷表現為顯性陰性方式，但支持這種主張的資料相對不充分。厄瓜多爾E180雜合突變的成年人與正常對照組之間的身高無差異。

    在GH分泌正常的ISS病人，IGF-I缺乏支持了GH部分抵抗貢獻于矮身高的提議。但是，對低IGF-I水平的解釋必須謹慎，因為ISS兒童可能營養(yǎng)不足，或只是簡單的體質性生長延遲。然而，全國協(xié)作生長研究（NCGS）中1955名身高<-2 SDS 和 IGF-I <-2 SDS兒童的數據表明，60%的有正常GH水平；在107名矮身高兒童中，26%的兒童GH正常而IGF-I<-2 SDS，這些數據提示某些IGF-I缺乏兒童被分類為ISS。

GH抵抗

    從GH-IGF-I軸連續(xù)譜到GH抵抗，存在寬大范圍的缺陷（表1）。本文討論的是主要的缺陷，而非營養(yǎng)不良或炎癥慢性疾病引起的GH抵抗。IGF-I缺乏是GH抵抗的不變結果，但是GH抵抗病人的表型和生物化學特征有相當大的不同，由一般的矮身高到極端的生長障礙。

    GH受體突變 已經鑒別出60多種純合和雜合GHR突變，表型范圍由無畸形特征輕微矮身高至Laron綜合癥。甚至在典型的GH不敏感性病人（GH insensitivity syndrome, GHIS）也存在表型和生化的可變性。厄瓜多爾E180 GHR拼接突變的GHIS病人，成年身高的范圍在-5.3至-12SDS。

    在嚴重GHIS組群中，基因型與表型之間不存在顯著的相互關系，但血清IGF-I與IGFBP-3水平和身高SDS正相關。在引起額外假外顯子的內含子突變的亞組也有可變的身高，其范圍在-3.3SDS至-6SDS。有輕微表型的是那些顯性陰性GHR突變的病人。

    GH受體后和ALS缺陷 在2003年，報告了首例GHR后信號轉導級聯的分子缺陷。因為GH抵抗與免疫缺陷相關，這種純合STAT5b缺失引起嚴重的生長障礙。STAT5b蛋白為GH作用和細胞因子信號轉導所必需，因此出現生長和免疫的雙重疾病。在2004年，Domene報告了首例ALS基因純合突變，至今已經報告了20多例。ALS缺乏表型與不能形成循環(huán)IGF-I，IGFBP-3和ALS三元絡合物而嚴重缺乏的輕度生長障礙相關，某些病人也存在胰島素抵抗。

    IGF-I和IGF-I受體突變 2003年，在GH-IGF-I軸內更遠的下游，199610和IGFR鑒別出了IGF-I基因的突變。二者缺陷引起胎兒和出生后的生長障礙。進一步的研究擴大了它們的表型。目前已經報告了引起IGF-I分子失活的IGF-I基因點突變，并提示雜合子對生長的影響。最近，報告了一名新的純合錯義突變IGF1引起輕微表型的兒童。最近又報告了IGFR雜合突變，伴隨15q的缺失。

可能有GH-IGF-I軸缺陷病人的檢測調查

    矮身高兒童的評價應當遵照臨床和生長學評價范例，進行能夠得出診斷和治療的一般和內分泌學的調查，圖3為這種調查評估的方案。

    生長學評價至關重要，可確定生長缺陷的嚴重性，并發(fā)現做進一步調查的癥狀。該軸有缺陷的大部分病人身高低于父母靶身高，以及預測成年身高低于正常。再加上身高速度異常則進一步說明需要詳細的評價。最近的研究詳細報告了矮身高兒童的評價，在內分泌檢查前要仔細排除非內分泌疾病，并細心檢查微小的骨發(fā)育異常。

內分泌調查

    GH-IGF-I軸的調查包括GH分泌和IGF系統(tǒng)的測定。如果兒童生長學不正?；蚧AIGF-I水平未達到年齡平均數以上，建議進行GH刺激試驗。傳統(tǒng)上，使用<10 ng/ml的GH峰水平來支持GHD兒童的臨床診斷，做出GHD診斷后應當做下丘腦-垂體MRI掃描。

    雖然IGF-I水平受到營養(yǎng)、并發(fā)疾病和青春期的影響，但也應測定基礎IGF-I水平。在最初的評價中，增加IGFBP-3的不多，除非是3歲以下的兒童，低IGFBP-3有助于診斷GHD。在臨床中應用IGF-I和IGFBP-3，使用可靠的測定方法和標準數據是重要的，建議用性別、年齡、青春期和營養(yǎng)狀況進行調整。

對GH分泌正常兒童IGF系統(tǒng)的進一步評價

    在證實生長異常、GH分泌正常和IGF-I缺乏后，可診斷為GH抵抗。但是，這些檢查并未闡明病因，通過測定IGFBP-3、ALS和GH結合蛋白（GHBP），并同時進行DNA分析可確定缺陷的種類，臨床醫(yī)生可參照ALS廠商提供的和內部確定的GHBP標準數據。不同GH抵抗疾病的特征見表2

    在GHR缺陷，雖然隨突變類型而異常程度不同，但IGF-I、IGFBP-3和ALS下降，也影響GHBP水平（表2），假外顯子突變或顯性陰性雜合突變的病人可能激素缺乏程度較輕，而且GHBP正常。

    STAT5b和ALS突變引起嚴重的IGF-I, IGFBP-3和ALS缺乏，而IGF-I和ALS正常。但是，IGF-I無活性病人IGF-I水平增加。IGF-I受體(IGFIR)突變病人的IGF-I正?；蛟黾印４蟛糠諭GF-I嚴重缺乏病人的GH分泌是升高的（表2）。但是，大部分ISS兒童或輕微原發(fā)性IGF-I缺乏兒童有正常的GH，而不是增加。不過，基礎GH水平或刺激試驗中GH升高則提示有IGF-I缺乏的遺傳性病因，如GHR假外顯子突變病人的表現。

IGF-I生成試驗

    背景資料 IGF-I生成試驗（IGF-I generation test，IGFGT)的原理是重復注射外源性GH引起IGF-I、IGFBP-3和ALS分泌的增長。在GHD病人，IGF-I的反應程度不能令人信服地預測GH治療的生長反應，也未確立標準數據，因而不能用于這種目的。在GHIS被證實并以IGF-I治療后，才又對IGFGT產生了興趣。曾有研究報告，試驗的標準為IGF-I和IGFBP-3不能分別增加到>15和400 ng/ml以上。但是，隨著GH抵抗譜的逐漸清晰，對于輕微受累的病人來說這些標準似乎太嚴格，甚至在嚴重GHIS的病人，應用GH后的IGF-I增加范圍在<20至58 ng/ml，IGFBP-3的范圍在95至1762 ng/ml。

    改進IGFBT以診斷輕微GH抵抗的研究證明，ISS病人產生了低于正常的反應，IGF-I缺乏和GH分泌正常的病人生成IGF-I的能力異常。但是使用低劑量GH的實驗方案未見診斷GH抵抗的敏感性增加。

    解釋與使用 IGFGT提供了GH藥物刺激，但未證明IGF-I的反應與非GHD病人GH治療的生長反應相關。IGFGT試驗中的IGF-I反應不能預測GH治療的有效生長反應或IGF-I治療中的無效生長反應，因此，尚不能推薦IGFGT作為常規(guī)GH抵抗的檢測方法，其主要的價值是證實極端或嚴重GHIS。

遺傳調查

    根據家族史或臨床與內分泌特征，預期矮身高病人有遺傳學病因時，應當檢查有關的候選基因（表1）。分子學診斷可確定GH-IGF-I軸缺陷的類型，但是，特定治療的適應癥將依賴于兒童的生長學特征、內分泌紊亂的程度和現有的適當治療方法的有效性。

促進生長激素治療的適應癥和選擇

    大量文獻報告了引起矮身高的GH-IGF-I軸缺陷的治療，我們的目的不是對其進行概述，而是重點報告新數據，指出當前有關兒童治療的爭論。

GH缺乏

    對GHD兒童的治療已有廣泛的綜述，數據來自幾個大數據庫(KIGS, NCGS)。這些數據表明，特發(fā)性GHD病人的GH治療可使成年身高在父母身高范圍之內。在一項密切監(jiān)測的瑞典病人的研究中，以每周0.22–0.23 mg/kg的GH治療達到了-0.32 SDS的平均成年身高，相當于父母身高中值。

    生長反應的評價標準 對GH治療產生不同的反應導致了模型的建立，用來預測GH治療的生長反應，顯著性的預測因素有年齡、GH劑量、GHD的嚴重性和第一年的生長反應。最近，Bakker et al.提出了GHD和ISS兒童GH治療第一年的反應靶，可將個體的生長反應與同疾病的平均反應進行比較。這些數據證明，許多兒童未達到趕上生長。作者提出，如果與治療組平均數相比,第一年的生長速度<-1 SDS，應當審查其診斷、檢查順從性，并應當考慮是增加GH劑量還是停止治療。

    根據體重確定GH劑量可能已經過時了，更可取的是個體化的GH劑量，應當考慮第一年的生長反應，性別以及治療過程中IGF-I和IGFBP-3的變化。在治療過程中監(jiān)測IGF-I水平可得到更高的治療效果。例如，Cohen et al.證明IGF-I缺乏的青春期前兒童（平均IGF-I水平為-3.56 SDS），應用使IGF-I保持在+2.0 SDS的GH劑量引起了更大的顯著性增長。

特發(fā)性矮身高

    在連續(xù)譜中，ISS病人可能處于GHD與GH抵抗之間（圖1）。在2003年，批準對ISS病人（身高<-2.25 SDS）以GH治療，但并未被歐洲EMEA所批準。法律許可的差異指出了對這樣異類矮身高兒童GH治療的效果質量、臨床受益和成本-效果的看法不同，也已經對這一問題的相關文獻進行了廣泛的綜述，發(fā)表了ISS兒童處理的指南。

    將GH作為唯一的ISS兒童治療方法尚需進一步的研究。正前所述，圖3中的診斷方案可鑒別出GH分泌正常而IGF-I缺乏的ISS兒童。如果這樣的兒童有真實的說明身高長期不良預后的生長學異常，可以有幾種方法進行治療。

    第一種治療方法是以每天50ug/kg的GH治療，并監(jiān)測生長反應，評價有效性和安全性?，F在已經明確，ISS的生長反應較差，預測模型說明，開始治療時的年齡和治療第一年的生長速度影響長期結果。但研究表明，雖然使用了較高的劑量，但成年身高仍然存在明顯的劑量效應。如果不滿意GH治療的生長反應，兒童又表現出GH抵抗的特征時，只要符合IGF-I的應用標準，就可考慮應用IGF-I治療。

    但是，ISS可能并不需要激素治療，GH治療中增加身高的心理學益處也未得到證實。一個主要的治療選擇是不進行激素治療而是尋求臨床心理學醫(yī)生的支持，為兒童提出“應對機制”。

GH抵抗

    在某些ISS病人可能診斷出GH抵抗或原發(fā)性IGF-I缺乏，這樣的病人以GH治療不會產生有利的生長反應，因此，可以IGF-I替代治療。IGF-I治療始于1980s，但應用的藥品供應是非正式的，直到最近才得以保證。

    以IGF-I治療因GHR缺陷引起嚴重GH抵抗病人的早期臨床試驗證明，當以每天兩次80-120ug/kg劑量處理時具有促進生長的效果。向FDA提交的積累長達12年的長期生長數據來自于北美。在2005年， IGF-I被批準用于治療嚴重IGF-I缺乏（IGF-I<-3 SDS，身高<-3 SDS，GH濃度正常）。在2007年，歐洲醫(yī)藥評估管理局（EMEA）批準IGF-I用于同一適應癥（IGF-I<2.5th百分位數）。

    GH抵抗譜比純合單基因缺失病人更為廣泛。主要的診斷挑戰(zhàn)是符合FDA和EMEA分類的、引起矮身高并有身高長期不良預后的分子學缺失的類型和范圍。也需要確定對這些寬大范圍病人的最佳治療處理。以IGF-I治療IGF-I缺乏病人的臨床對照試驗報告了生長反應的范圍，進一步的分析可以預期哪些病人最獲益。更好方法是IGF-I與GH結合治療。有充分的理由認為，這樣的方法優(yōu)于單獨使用IGF-I或GH的治療，特別是對那些既非極端GHD也非GH抵抗的病人。使IGF-I、以及IGFBP-3和ALS保持正常水平可以增強GH的直接促進生長的效果，而且，IGF-I的胰島素樣作用可以改善GH的抗胰島素作用，而降低長期的胰島素抵抗。最近已經發(fā)表了對矮身高病人使用GH + IGF-I治療的對照研究的初步資料，證明了其促進生長的短期效果。但在目前，說這樣的治療方法是安全的還為時過早，結合治療的有效性無疑也需要進一步確定。

結論

    由于GH-IGF-I軸在人類線性生長中的重要基礎作用，該軸的許多缺陷引起生長的損害，導致兒童期和成年的矮身高。通過對生長學異常兒童的各項檢查可得到一種診斷，特別是對那些極端病例，并可得到內分泌異常的解釋，這些診斷與解釋需要通過治療作用來進一步驗證。在寬大范圍的GH-IGF-I軸缺陷中，雖然IGF-I缺乏的程度不同，卻是一種普遍的表現。但是，許多兒童的確切病因仍不確定，這是對內分泌學、分子學和治療學的挑戰(zhàn)。我們提出的缺陷表型相互重疊的、由GHD到GH抵抗缺陷連續(xù)譜的概念，可能有助于臨床醫(yī)生選擇適當的檢查和治療處理。