前言

    芳香化酶抑制劑是對雌性激素反應(yīng)的乳腺癌和延長生命的輔助治療手段。在兒童青少年的使用仍然有限，并且它的應(yīng)用尚未被批準。但是，芳香化酶抑制劑用于治療男女孩促性腺激素依賴性性早熟、男孩矮身高和男孩青春期乳房發(fā)育的經(jīng)驗在逐漸增加。本文綜述了2008年以來所發(fā)表的治療這些兒科疾病的經(jīng)驗。

背景

    芳香化酶是一種細胞色素p450酶，催化雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換。芳香化酶基因定位于染色體15q21.2，存在于卵巢、睪丸、乳房、脂肪組織、腦、胎盤和骨等各種組織之中。在這些組織中，有差異表達的9個啟動子之間相互作用引起特定組織的芳香化酶的表達。最近，Santen et al.報告了自1930s雌性激素生理學(xué)早期研究至目前正在進行的芳香化酶抑制劑臨床試驗研究的詳細歷史。

    先天性芳香化酶缺乏男子有高身高（生長板未融合）、骨質(zhì)疏松、葡萄糖不耐受、超重和高血脂癥，也可能損害生育力。子宮內(nèi)受累的女孩男性化，引起外生殖器不明，青春期時的高促性激素線性機能減退而無乳房發(fā)育，并有原發(fā)性閉經(jīng)。

    在兒科學(xué)中，對于成年身高預(yù)測矮的青少年來說，使用芳香化酶抑制劑阻斷雌性激素調(diào)節(jié)骨成熟的可能性是一種有吸引力的治療手段。對于兒科病人的最新經(jīng)驗是使用非類固醇的第三代芳香化酶抑制劑-來曲唑（2.5mg）和阿那曲唑（1mg）。兩種制劑均為口服，每天一次，費用約每粒13美元。

芳香化酶抑制劑在促性腺激素依賴性性早熟的應(yīng)用

    使用芳香化酶抑制劑治療家族性限于男性性早熟（familial male-limited precocious puberty，F(xiàn)MPP)治療經(jīng)驗來自于國家衛(wèi)生研究所：在10名男孩，給以第一代芳香化酶抑制劑睪內(nèi)脂治療；當中樞性性早熟明顯時，增加弱抗雄性激素藥物-安體舒通和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHa）-地舍瑞林。治療6年后，預(yù)測的成年身高平均增加了12.9cm。后來，Kreher et al.報告，在2名FMPP男孩聯(lián)合使用阿那曲唑和比卡魯胺（一種強力抗雄性激素）治療16-44個月，顯著降低了青春期進展速度、生長速度和骨齡的增長，并無不利影響。最近的一項研究中，對FMPP和干骺端發(fā)育異常的兄弟2人，以阿那曲唑和醋酸氯地孕酮聯(lián)合治療4年，生長速度下降、骨齡增長緩慢并耐受良好。我們曾對一名FMPP男孩，以來曲唑、比卡魯胺和GnRHa治療4.5年，骨齡增長顯著下降，成年身高預(yù)測得到明顯改善（圖1），目前在進行第二階段的不同劑量比卡魯胺和阿那曲唑聯(lián)合治療研究?？傊?，以第三代芳香化酶抑制劑、抗雄性激素和GnRHa的聯(lián)合治療雖然費用昂貴，但似乎是一種停止FMPP病人男性化癥狀和增加成年身高的非常有前途的治療方法。

    McCune–Albright綜合癥（MAS）性早熟女孩出現(xiàn)復(fù)發(fā)性卵巢囊腫、陰道出血、第二性征發(fā)育進展和骨齡提前。曾有報告，27名MAS女孩在以阿那曲唑治療1年，未能停止陰道出血，卵巢或子宮體積無變化。在這項研究中，雌二醇和睪酮與基線水平無變化，可能提示了不完全或無效的芳香化酶阻斷。研究中無其它不利影響。在另一項9名MAS和性早熟女孩的實驗中，以來曲唑治療~36個月，降低了的生長速度和骨齡的增長，陰道出血發(fā)生率較低，在24-36個月時卵巢體積增加、囊腫增大，1名女孩出現(xiàn)了卵巢扭轉(zhuǎn)。雖然芳香化酶抑制劑對這種疾病的治療有效性不如FMPP，但仍需進一步的研究，尤其是使用比阿那曲唑更強力的芳香化酶抑制劑來曲唑的實驗研究。

青春期男子乳腺發(fā)育

    在2004年，Plourde et al.報告了一項每天使用阿那曲唑1mg治療青春期男孩乳腺發(fā)育的隨機化、安慰劑對照研究。在基線時，乳房組織出現(xiàn)至少6個月，并且穩(wěn)定或繼續(xù)增長。6個月后，超聲檢查乳房組織表明，阿那曲唑組和安慰劑對照組分別下降38%和31%，無顯著性差異。兩組受試者乳房痛苦增強。治療組血清睪酮/雌二醇比例顯著增加(分別為166%和39%)。作者假設(shè)，在乳房發(fā)育增殖階段更早的治療，阿那曲唑可能會有更大的效果。Mauras et al.最近研究了阿那曲唑的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)，青春期乳房發(fā)育不足1年的42名男孩每天口服1mg阿那曲唑，共計6天。該藥物有良好的耐受性，在1小時時出現(xiàn)藥物濃度峰，半衰期為46.8小時。在6個月時進行超聲乳房評價，乳房體積較基線下降了57%。血清睪酮/雌二醇比值以及黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平下降，與芳香化酶的阻斷相一致。還需要進一步的對照研究，來評估芳香化酶抑制劑降低最近開始的青春期男孩乳房發(fā)育的有效性。

矮身高

    有三項對照研究檢驗了芳香化酶抑制劑對矮身高男孩身高的作用。第一項研究有23名芬蘭體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay in growth and puberty，CDGP)男孩（平均年齡15.1歲），隨機接受6個月的每月肌肉注射庚酸睪酮1mg/kg，和12個月的每天口服來曲唑2.5mg或安慰劑。在18個月時，來曲唑治療組預(yù)測成年身高較對照組增長了5.1±3.7cm (P<0.004)。在對17名接近成年身高男孩的追蹤評價表明，來曲唑治療組達到了父母身高中值(175.8與177.1cm; P=0.38)，而安慰劑組未達到父母身高中值 (169.1cm與173.9 cm; P=0.007)。治療組身高比治療前增加了1.4SDS，而安慰劑組增加了0.8SDS(P=0.03)。

    Hero et al.后來招募了30名特發(fā)性矮身高idiopathic short stature，ISS)男孩（平均年齡11歲），大部分為青春期前男孩（30名中有27名），以每天口服2.5mg來曲唑或安慰劑處理2年。2年后，45%的治療組和58%對照組受試者進入青春期，來曲唑治療組預(yù)測的成年身高增長了5.9cm，安慰劑組未增加，治療中的骨密度無顯著性變化。在治療結(jié)束后，最近對其中23名的追蹤4.2年的研究表明，成年身高預(yù)測的中位數(shù)的組間差異無顯著性(治療組和對照組分別為166.4和162.4 cm)。作者提出，應(yīng)僅對青春期病人開始治療，并要持續(xù)到接近成年身高。

    Mauras et al.召集了50名生長激素缺乏的青春期男孩，這些男孩以0.3 mg/kg/周GH治療至少6個月，外生殖器發(fā)育在Tanner等級2以上，骨齡小于15歲。隨機分配病人，除GH外每天接受1mg阿那曲唑或安慰劑組。在24個月時(n=41)，阿那曲唑治療組較安慰劑組的預(yù)測成年身高凈增長4.5±1.2 cm；在36個月時(n=28)，凈增長增加到6.7±1.4 cm，血脂水平、身體組成或骨密度無差異。但愿不久將報告成年身高數(shù)據(jù)。尚需進一步的研究，以闡明哪些人將受益于芳香化酶抑制劑治療，應(yīng)當何時開始治療，以及最佳的治療持續(xù)時間。

不利作用

    在以芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的絕經(jīng)后成年婦女，肌肉與骨骼方面的抱怨是普遍的。在性激素缺乏人群，芳香化酶抑制劑也增加骨轉(zhuǎn)換，并與骨密度的下降有關(guān)。但在以芳香化酶抑制劑治療的兒童沒有出現(xiàn)對肌肉骨骼的抱怨，骨密度也未下降。最近的研究證實，與對照組相比，青春期前ISS男孩每天口服2.5mg來曲唑（2年）引起皮質(zhì)骨生長的增加和骨轉(zhuǎn)換的下降。這些作者認為，這可能是因為睪酮水平升高對骨的直接效應(yīng)。治療后椎骨體異常增多，但在對照組也出現(xiàn)椎骨體異常。

    最近，Hero et al.在以前用來曲唑治療的兩組男孩，進一步研究了芳香化酶抑制劑治療對椎骨形態(tài)的影響。對受試者做脊骨MRIs，進行胸椎和腰椎解剖學(xué)與形態(tài)、終板的變化、椎間盤的高度、含水率和背肌狀態(tài)的分析，將所有椎體形態(tài)分類為正常、楔形或扁平。

    第一組包括了30名以來曲唑或安慰劑治療2年的ISS男孩中的23名。在來曲唑治療組，觀察到5名病人的8塊胸椎畸形：4塊(20–22%)輕微前楔異常，4塊輕微(21–23%)壓縮（扁平）異常（與安慰劑組相比，P=0.01）。在6名另外的受試者中發(fā)現(xiàn)前楔異常較少(12–19%)，其中5名為接受安慰劑的受試者。2名來曲唑治療的和5名以安慰劑治療的病人發(fā)現(xiàn)終板異常，椎體高度、脊柱肌肉大小、骨轉(zhuǎn)換標志或血清激素水平無差異。

    第二組包括了12名接受睪酮與來曲唑或安慰劑聯(lián)合治療12個月的芬蘭CDGP男孩。該研究在脊骨MRI分析前7年結(jié)束。在兩組中，MRI分別鑒別出1名輕微椎骨異常，兩組中有一半以上的病人可見終板異常。所有測量參數(shù)無組間差異。

    這些作者在以來曲唑治療的ISS組群觀察到了椎骨異常的增多，而在來曲唑治療的CDGP組則無差異。ISS組病人開始治療時大都為青春期前，以來曲唑治療時間較長，治療后的時間較短。因此作者提出了一個問題，來曲唑可能因雌性激素的剝奪或其它機制而干擾了椎骨的生長，建議在將來的研究中前瞻性監(jiān)測椎骨異常。這些研究中的受試者數(shù)量較少，也沒有正常生長兒童青少年的椎骨異常發(fā)生率的資料來比較。顯然，尚需要前瞻性研究，來闡明芳香化酶抑制劑對骨骼生長和骨量自然增長的所有問題。最近觀察到，骨化三醇以特定組織方式調(diào)節(jié)芳香化酶的表達，在人類骨肉瘤細胞中（代替成骨細胞）上調(diào)芳香化酶的表達，在人類乳房癌細胞中下調(diào)其活性。雖然在兒科病人中未證實骨密度的損害，但在目前，應(yīng)謹慎地評價維生素D狀態(tài)，建議對治療病人至少補充標準劑量的鈣和維生素D。Hero et al.報告，以來曲唑治療2年的男孩，高密度脂蛋白膽固醇下降，脂肪量減少，但胰島素敏感性并未下降。Mauras et al.未觀察到以GH和來曲唑聯(lián)合治療男孩的禁食血脂或葡萄糖濃度有何變化。在絕經(jīng)后婦女的長期臨床實驗中，低密度脂蛋白和總膽固醇水平的增加似乎是由于停用它莫西芬，而不是芳香化酶抑制劑對血脂的直接作用。有趣的是，它莫西芬是一種在兒科2型糖尿病和多囊卵巢綜合癥病人普遍使用的藥物，最近證明它莫西芬能夠減少胰島素刺激的芳香化酶的表達，降低體外人類卵巢顆粒細胞中的芳香化酶活性，進一步闡明了其在排卵誘導(dǎo)中的作用機制。

    芳香化酶抑制劑可能引起青春期男孩超生理水平的睪酮(1240 ng/dl, 1450 ng/dl)，這與循環(huán)血紅蛋白濃度(16 g/dl, 17.5 g/dl)顯著升高有關(guān)。在兩名芳香化酶缺乏的成年人，高劑量睪酮治療增加了血紅蛋白和血球壓積，在以睪酮和來曲唑治療男孩血紅蛋白水平增加與睪酮水平有關(guān)，而與胰島素樣生長因子I水平無關(guān)。以來曲唑治療（2.5mg）男孩的睪酮水平可能高于以阿那曲唑（1mg）治療的男孩。雖然并未報告，但以芳香化酶抑制劑治療的紅細胞增多的青少年男孩，血栓事件的風(fēng)險可能增加。

    至少已經(jīng)報告了1名先天性芳香化酶缺乏男子有精子質(zhì)量不良。以芳香化酶抑制劑短期治療似乎不損害生育力?？巳R因費爾特（Klinefelter）病人以芳香化酶抑制預(yù)處理，增加睪酮水平，改善顯微解剖中的精子檢出率。最近，以來曲唑治療一名因非梗阻性無精子癥而原發(fā)性不育的青年男子，在睪丸活組織檢查中出現(xiàn)了正常精子發(fā)生，而在另一名因肥胖而低促性腺素性功能減退癥男子，來曲唑治療使其恢復(fù)了生育力。Mauras et al.評價了一組以阿那曲唑治療數(shù)年后的GH缺乏男孩，發(fā)現(xiàn)精子參數(shù)與對照組無差異。

    雌性激素缺乏影響腦微細結(jié)構(gòu)的發(fā)育：芳香化酶敲除(ARKO)的雌性小鼠大腦前皮質(zhì)細胞凋亡并細胞損失，而以前在雄性ARKO小鼠的研究觀察到下丘腦多巴胺能神經(jīng)元細胞損失。雌性激素可能具有限制損傷后的大腦受損的重要作用。在鳥類和哺乳動物，大腦損傷誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細胞局部生成芳香化酶，與繼發(fā)性凋亡損害的減少有關(guān)。在成年雄性斑馬、雀類，法曲唑（非類固醇芳香化酶抑制劑）中樞處理引起的雌性激素缺乏，由于小腦的損害而引起傷害的惡化。雌性激素的替代導(dǎo)致認知過程的恢復(fù)，但運動功能未得到恢復(fù)。以芳香化酶抑制劑（etimodate）處理的新生公豬的研究顯示，睪丸中的芳香化酶活性降低，而下丘腦中的活性卻增加，提示了芳香化酶抑制劑的不同組織效應(yīng)，在腦中芳香化酶表達的調(diào)節(jié)與其它組織不同。芳香化酶抑制劑能夠穿越血-腦屏障，在最近對狒狒的研究中，外周以11c-氰基標記的來曲唑處理后，經(jīng)腦部正電子成像術(shù)證實了這一點。而且，對雌性激素響應(yīng)的乳腺瘤轉(zhuǎn)移患者每天口服1mg阿那曲唑顯著減小了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。

    在臨床實驗中，證實了芳香化酶抑制劑對認知的非結(jié)論性影響。在以芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后雌性激素缺乏婦女，6和24個月時的認知測驗未表現(xiàn)出與基線之間的顯著性變化。在一項研究中，將健康的老年（60-80歲）男子和青年（25-35歲）男子隨機分為，以GnRHa + 睪酮凝膠、GnRHa + 睪酮凝膠 + 芳香化酶抑制劑、僅GnRHa治療組和安慰劑組，在基線時和6周治療后評價執(zhí)行功能、記憶和空間能力，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)在性激素水平和認知功能之間無顯著性相關(guān)。

結(jié)論

    自從芳香化酶抑制劑作為對雌性激素敏感的乳腺癌的輔助治療以來，它的臨床應(yīng)用得到了擴展，與對芳香化酶特定組織功能與調(diào)節(jié)的基本了解相一致。來曲唑是一種更強力的芳香化酶抑制劑，對于FMPP或男性乳房發(fā)育的男孩、以及MAS女孩的的研究應(yīng)當進一步比較來曲唑和阿那曲唑有效性和安全性。在提出使用芳香化酶抑制劑治療增加成年身高的治療建議之前，尚需持續(xù)時間在2年以上的ISS和CDGP青春期男孩的對照研究。需要進行前瞻性椎骨解剖學(xué)研究，以檢驗最近報告的芳香化酶抑制劑治療與椎骨異常之間的關(guān)系。因為來曲唑和阿那曲唑可通過血-腦屏障，所以也需要進行芳香化酶抑制劑對兒童腦發(fā)育的認知和神經(jīng)保護作用的研究。目前有關(guān)兒童長期治療數(shù)據(jù)仍很缺乏，因而應(yīng)當謹慎進行定期監(jiān)測血相、血脂和骨密度。