人類突變分析和基因敲除動物說明，IGF-I為正常生長所必須。IGF-I是GH作用的主要媒介因子。GH缺乏、營養(yǎng)不良、未經(jīng)治療的甲狀腺機能減退或慢性炎癥可導(dǎo)致IGF-I缺乏。GH作用的缺陷，例如GH受體突變、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子5b、或IGF-I基因，通常都導(dǎo)致嚴重的IGF-I缺乏。但在某些臨床情況下，IGF-I的缺乏并不嚴重，且無明顯病因。在矮身高兒童的評價中，19-25%的接受GH刺激試驗的兒童盡管有正常刺激的GH水平，但IGF-I水平低于5th百分位數(shù)（或IGF-I SDS＜－2)。

    在嚴重IGF-I缺乏兒童，已經(jīng)對重組人IGF-I（rhIGF-I）替代治療進行了評價，并被批準其為適應(yīng)癥（美國，身高SDS≤-3和IGF-I SDS≤-3；歐盟，IGF-I＜-2.5th百分位數(shù)，GH正?；蛏撸?。在美國，某些矮身高不太嚴重、IGF-I低和GH正常的兒童作為特發(fā)性矮身高而接受rhGH治療，但未批準用于這些兒童的其它治療選擇。在理論上，rhIGF-I替代治療也可能增加低IGF-I矮身高兒童的生長，但不知是否安全地獲益于這種治療。

    本研究評價了rhIGF-I治療低水平IGF-I矮身高兒童（身高和IGF-I SDS＜-2，刺激實驗GH水平≥7ng/ml）的安全性和有效性。

受試者和方法

受試者

    在美國30所兒科內(nèi)分泌臨床門診隨機化研究的137名低水平IGF-I的青春期前矮身高受試者。參加分析的為136名有基線后身高測量指標的受試者。研究方案得到各治療中心管理委員會的批準，在研究活動前得到病人或法律全權(quán)代表的知情同意。

包括/排除標準

    進入研究的標準為身高和IGF-I SDS小于-2，刺激實驗GH水平在7ng/ml或以上有充足的GH，年齡至少3歲，生活年齡或骨齡不超過12歲（男孩）或11歲（女孩）。在進入研究時通過乳房和睪丸檢查確定所有受試者的發(fā)育均為青春期前。受試者營養(yǎng)史、甲狀腺功能試驗、全血計數(shù)、常規(guī)血清化學檢驗正常，體重指數(shù)大于年齡、性別的5th百分位數(shù)。按每名研究者慣用的刺激方式進行GH刺激試驗。排除標準為以前曾用過rhGH、rhIGF-I或其它影響生長藥物治療（例如糖皮質(zhì)激素、性類固醇、促性腺激素激動劑/拮抗劑、或治療注意力缺乏多動癥的藥物），有其它已知的與生長關(guān)的疾?。ò℅H受體突變或GH基因缺陷），以及影響治療結(jié)果的慢性疾病（例如染色體異常）。

研究設(shè)計

    本研究為1年的非盲、觀察對照、劑量比較試驗，來估價rhIGF-I治療低水平IGF-I的矮身高兒童的安全性和有效性。在完成篩查后，將受試者按2∶3∶3的比例隨機分為對照組和兩種劑量實驗組。IGF-I的處理為每天兩次皮下注射基于體重的劑量。開始時，兩種劑量組為40和80ug/kg，但是當確定40ug/kg劑量不能正?；錓GF-I時，40ug/kg改為120ug/kg劑量。因為這些劑量暴露時間的可變性，以40ug/kg劑量開始試驗的16名受試者有效性數(shù)據(jù)單獨分析，但其安全性數(shù)據(jù)在本報告中討論。

    在以20或40ug/kg劑量開始治療的第一個月中將劑量升高至指定劑量。告訴受試者在清晨和晚飯時注射，如果有一餐未能注射則不再追加注射。使用給藥記錄、計數(shù)藥瓶和定期測量血清IGF-I評價治療順從性。

    一級結(jié)束點為第一年身高生長速度（cm/yr），第二級結(jié)束點為身高SDS變化和安全性，包括不利事件的監(jiān)測、實驗室檢查、抗IGF-I抗體和人體測量學（手和腳長度）。使用平均數(shù)和標準差，以SDS表示頭圍、手腳長度。

    在篩查后，在基線時（治療第一天）和第1，3，6，9，和12個月對受試者進行評價。在每次研究訪問時，受試者接受身高、體重及主要癥狀測量和眼底鏡檢查，搜集不利事件。請受試者報告同時出現(xiàn)的頭痛和嘔吐，以在同一天進行可能的顱內(nèi)高血壓評價。

實驗室檢查

    如果可能，在清晨進行研究訪問，這樣可在劑量注射后2-4小時的預(yù)期IGF-I濃度峰時采集血樣。分析篩選時和研究過程中的IGF-I、IGF-II、IGF結(jié)合蛋白-2、IGF結(jié)合蛋白-3和GH結(jié)合蛋白。在1年時，在最后一次劑量注射后，禁食12小時以上的預(yù)期低谷水平時獲取血樣。

    安全性實驗室檢查包括常規(guī)血球計數(shù)、白血細胞分類、血清化學檢驗、總T4和TSH、膽固醇、空腹胰島素和葡萄糖。治療前和1年時使用ELISA篩查血清樣本的抗IGF-I抗體。重復(fù)檢驗陽性樣本，證實ELISA中的結(jié)合被rhIGF-I所特異抑制。

骨齡

    使用左手腕X線片評價骨成熟度（骨齡）。研究者認為這些X線片符合進入研究標準，但所有的X線片集中，使用Fels方法評價。

IGF-I生成試驗

    在隨機化分組前，每受試者接受一次7天的IGF-I生成試驗，每天rhGH劑量為50ug/kg。在治療前和第7次劑量后采集血樣，測量IGF-I和IGF結(jié)合-3水平。

統(tǒng)計分析

    根據(jù)發(fā)起人提供的列表將受試者隨機化分組，根據(jù)基線身高SDS（＜-2.6或≥-2.6）分層。假設(shè)第一年的身高生長速度相差3cm/yr， 120ug/kg組大于未治療組有95%的可能性；假設(shè)第一年生長速度差異為2.7cm/yr，80和120ug/kg組比較至少有80%的可能性差異顯著來估價樣本的大小。

    依據(jù)方案，一級效益分析使用修改的目的-治療效果分析方法，分析所有具有基線和至少一次基線后身高測量的受試者。使用協(xié)方差分析(ANCOVA)， 進行80和120ug/kg組與未治療對照組的比較，協(xié)變量為基線身高SDS、治療前身高速度、基線骨齡、生活年齡和性別。使用Dunnett方法調(diào)整多重比較，以保持所有0.05的I型誤差。二級分析使用相同協(xié)變量的ANCOVA，比較80和120ug/kg劑量組。另外，以方案特定的協(xié)變量進行ANCOVA，以分析身高SDS的變化，確定第一年身高速度與GH刺激試驗、IGF-I生成試驗結(jié)果、以及一年時骨齡之間的相關(guān)關(guān)系。對各亞組受試者進行類似的分析。所有的P 值為雙尾。

結(jié)果

    所有的受試者在2004年三月至2007年七月進入研究，隨機化分組的受試者總計137名，有一名受試者在隨機化后第1天前退出。在一級有效性分析中包括有136名受試者（未治療組n=25,80ug/kg組n=44,120ug/kg組n=51）,16名受試者由40ug/kg組轉(zhuǎn)換到120ug/kg組，單獨進行分析。三組受試者身體特征相似（表1）。三組受試者治療前的身高速度僅適合于維持他們不理想的身高SDS。

    124名受試者完成了研究（未治療組n=23，80ug/kg組n=40，120ug/kg組n=45）。在完成研究前有12名受試者退出：6名因不利事件，4名因受試者或父母的選擇，2名跟蹤丟失。引起退出的不利事件為暫時顱內(nèi)高血壓（n=2），注射疼痛（n=1），開始應(yīng)用注意力缺乏多動癥治療藥物（n=2）,先天性心臟病缺陷修復(fù)（n=1）。

生長

    在目的-效果分析中，與未治療組比較80和120ug/kg組平均第一年身高速度顯著增加(分別為6.9±1.0, 7.7±1.5,和5.2±1.0 cm/yr；與未治療組比較 P ＜ 0.0001)。這一結(jié)果與完成研究的受試者相一致，80ug/kg組和120ug/kg組平均第一年身高速度較未治療組顯著增加（分別為7.0±1.0, 7.9±1.4,和 5.2±1.0 cm/yr；與未治療組比較 P ＜ 0.0001 ；圖1A和表2)。120ug/kg組與80ug/kg組相比，第一年身高速度也顯著增加(1.0 cm/yr；P = 0.0002；表2)。

    第一年身高生長速度與年齡負相關(guān)(ANCOVA, P = 0.0003；圖1B和C)。使用ANCOVA模型說明，劑量和年齡可解釋第一年身高速度方差的50%左右。其它的變量，包括性別、基線身高SDS或IGF-I SDS、抗體狀況、刺激試驗GH水平和IGF-I生成試驗后的IGF-I水平，均不能預(yù)測第一年身高生長速度。

    在1年時，80ug/kg組和120ug/kg組的平均身高SDS變化顯著大于未治療組(分別為0.4±0.2, 0.5±0.3和0.02±0.2；與未治療組相比 P ＜0.0001；表2)。120ug/kg組的平均身高SDS變化也顯著大于80ug/kg組(P = 0.0071)。未治療組第一年的身高速度較低，相對于基線的身高SDS無顯著性增加。通過檢查1年時平均身高SDS變化與頭圍、手長、腳長SDS變化之間的差異評價生長的比例。這三種差異的平均數(shù)接近于零，說明了成比例的生長（表2）。

骨齡

    80ug/kg組和120ug/kg組在1年時的平均骨齡變化相似(分別為1.1±0.4和1.2±0.5歲)，并都大于為治療組（(0.8±0.3，表2)。當以骨齡變化調(diào)整第一年身高速度時，rhIGF-I的治療效果仍然保持(ANCOVA, 與未治療組相比 P ＜0.0001)。

體重指數(shù)

    在1年的治療中，80ug/kg組的平均體重指數(shù)SDS 保持不變，120ug/kg組顯著增加(0.3±0.5，P = 0.0021)，而未治療組則顯著下降(-0.3±0.4，P = 0.0056，表2)。120ug/kg組體重指數(shù)平均變化顯著大于未治療組(P=0.0004)。

青春期發(fā)育

    在研究期間，13名受試者（12名治療組，1名未治療組）進入青春期，女孩(n=5)乳房發(fā)育等級在B2或B2以上，男孩睪丸體積至少3ml（n=8）。除1名120ug/kg組的6.6歲女孩外，所有受試者都在適當年齡開始青春期發(fā)育。

生長因子

    在1個月時，接近血清IGF-I峰采集的80ug/kg組和120ug/kg組樣本IGF-I SDS增高(分別為1.1±1.2和1.4±1.5, P＜0.0001)。在達到設(shè)計劑量后的第3、6個月，治療的受試者平均IGF-I SDS約為+2。在1年時，80和120ug/kg組平均IGF-I SDS保持相對于基線的顯著增長(分別增加2.0±1.7和2.2±1.3,P＜0.0001；表2和圖2)。在研究期間，未治療組的平均IGF-I SDS保持不變。

    在1年時，與基線水平相比80和120ug/kg組平均血清IGF-結(jié)合蛋白-2(均為-19%)和IGF-II(分別為-38和-37%)下降，平均IGF結(jié)合蛋白-2增加(分別為58和61%)。

IGF-I生成試驗

    在7天rhGH后，所有受試者的平均血清IGF-I濃度和IGF-I SDS增加，IGF-I由實驗前的65.5±33.0 ng/ml增加到試驗后的114.5±58.0 ng/ml，SDS由-2.5±0.9增加到－1.3±1.1。平均血清IGF-I濃度變化約為使用相同治療計劃的另一項研究中健康青春期前兒童的25%。

安全性

    在研究中，90%以上的受試者報告了至少一種不利事件。大部分不利事件為暫時的，并與藥物無關(guān)。這些不利事件易于處理，很少導(dǎo)致治療停止，沒有已知的后遺癥。以前的研究確定了幾種可能與rhIGF-I暴露有關(guān)的不利事件，因此也是本研究特別感興趣的。這些不利事件發(fā)生頻數(shù)列于表3。最普遍的不利事件包括頭痛、低血糖和嘔吐。頭痛和嘔吐是普遍的，可能提示了某些無法證實的顱內(nèi)高血壓。但是，在6名受試者頭痛和嘔吐同時發(fā)生：兩名證實了顱內(nèi)高血壓；兩名的癥狀存在不足24小時，不可能是顱內(nèi)高血壓；兩名受試者出現(xiàn)間歇性癥狀。據(jù)報告，治療與未治療相比明顯常見的幾種不利事件包括腸胃炎(23%對0%, Fisher精確檢驗, P = 0.0040)，頭痛(38%對16%, P=0.038)，嘔吐(25%對4%, P =0.016)。頭痛或嘔吐的發(fā)生、事件當天的劑量、24小時平均血清IGF-I SDS之間無明顯的關(guān)系。

    如果受試者血糖濃度下降(＜50 mg/dl)或是有經(jīng)食物攝取而減輕的特定或非特定癥狀時，報告為低血糖。在研究中，111名治療者中的16名（14%）和25名未治療者中的2名（8%）出現(xiàn)可能低血糖或血糖濃度低的癥狀（表3）。在低血糖、事件當天的劑量和24小時平均血清IGF-I SDS之間無相關(guān)（圖3），但在治療開始階段比后期更可能出現(xiàn)低血糖。經(jīng)過證實的低血糖很少見，在開始治療的第1，3，6，9個月搜集的419個血糖值中，非禁食毛細血管血糖值都不低于50mg/dl。有3例禁食血糖值低于50mg/dl。一名未治療的受試者在隨機化分組前和在1年時出現(xiàn)無癥狀的低血糖，一名治療的受試者在1年時出現(xiàn)低血糖數(shù)值。

    在9名受試者報告了十一次嚴重不利事件：111名治療者中有8名，25名未治療者中有1名。在4名受試者的五次嚴重不利事件可能與藥物有關(guān)。兩名受試者為顱內(nèi)高血壓，表現(xiàn)出頭痛、嘔吐和視乳頭水腫；1名受試者也伴隨脫水。1名受試者因嘔吐和脫水（無頭痛或視乳頭水腫）需要整夜住院，1名受試者在預(yù)定的晚間注射后不久兩次趕上（catch up）注射后夜間出現(xiàn)癲癇樣活動。所有4名受試者完全恢復(fù)，無與事件有關(guān)的后遺癥。其它與藥物無關(guān)的嚴重事件包括，三房心（n=1）,腸胃炎（n=3），肺炎（n=1）和面部蜂窩織炎（未治療者n=1）。

    治療期間，平均收縮壓和舒張壓未變化。80和120ug/kg組在1個月和3個月時的脈率較基線有輕微增加，約10次/分，此后恢復(fù)到之前水平。

    在安全性實驗室檢查中未發(fā)現(xiàn)新的安全性征兆。雖然幾名治療組受試者出現(xiàn)暫時的（通常在第1個月）、輕微的異常血清氨基轉(zhuǎn)氨酶值，但所有分析指標的平均值與同齡健康受試者相似。雖然平均值在正常范圍之內(nèi)，但1年時的血尿素氮、血清肌酐、血小板計數(shù)顯著低于基線水平，血球容積、血紅蛋白和堿性磷酸酶高于基線水平（均P ＜0.01)。未治療受試者無顯著性變化。在1年時，未治療的受試者未檢測出IGF-I抗體，在檢測的87名治療的受試者中，有27名（31%）檢出IGF-I抗體；但對第一年的身高生長速度無明顯影響。

討論

    在這些低IGF-I和正常GH水平的矮身高兒童，rhIGF-I替代治療以與年齡和劑量相關(guān)的方式，顯著增加了第一年身高生長速度和身高SDS變化。劑量-反應(yīng)曲線無明顯的平臺現(xiàn)象。甚至在以骨齡變化調(diào)整后，劑量效應(yīng)仍然存在。但肯定rhIGF-I治療是否能夠改變成年身高還為時過早，目前正在進行長期擴展的實驗，這項實驗可能對這一問題提供一定的證據(jù)。某些治療的受試者在1年時檢測出了IGF-I抗體，但對第一年的身高速度無明顯影響。第一年身高速度的增加出現(xiàn)在血清IGF-I濃度峰值接近同齡正常兒童97th百分位數(shù)時。120ug/kg組的體重指數(shù)SDS也增加，而未治療組卻下降，提示了rhIGF-I對身體組成的影響值得進一步的研究。一項以前的研究提出，rhIGF-I治療可能加速青春期發(fā)育，但是在本研究中，除一名受試者外，所有的受試者均在適當?shù)哪挲g開始青春期發(fā)育。本研究中治療的前幾個月中相對于基線的脈率增加與rhIGF-I治療GH受體缺失兒童的報告相似。

    在本研究中的IGF-I生成試驗中，7天rhGH處理引起低IGF-I的矮身高兒童平均血清IGF-I濃度變化，約相當于以前研究中青春期前健康兒童的25%。這個結(jié)果提示，低IGF-I、 GH水平正常的矮身高兒童可能有一定程度的GH不敏感性特征而抵抗GH的作用。最近的研究提出， IGF-I缺乏臨床表達可能由GH不敏感性連續(xù)譜所引起，而不是早期嚴重GH受體缺失所提示的全有或全無的表現(xiàn)。特定GH受體基因突變，例如假外顯子6ψ突變，引起由典型GH不敏感性綜合癥到正常的表型范圍。某些GH受體雜合突變，甚至在一個家庭之內(nèi)也可引起明顯的GH不敏感連續(xù)譜。這種異質(zhì)性可能導(dǎo)致IGF-I缺乏連續(xù)譜，其范圍由嚴重受累（嚴重原發(fā)性IGF-I缺乏，身高和IGF-I SDS≤-3，包括最嚴重的Laron綜合癥）到低水平IGF-I的矮身高（身高和IGF-I SDS ＜-2），到接近正常的受試者。

本研究以rhIGF-I治療的受試者平均第一年身高速度與rhIGF-I治療的嚴重原發(fā)性IGF-I缺乏病人(8.0 cm/yr，40–120ug/kg 每天兩次)和以rhGH治療的青春期前特發(fā)性矮身高兒童（(7.3–8.6 cm/yr，rhGH劑量相當于33–53ug/kg/d)相似。但是，以rhIGF-I治療低IGF-I的矮身高兒童和以rhGH治療特發(fā)性矮身高兒童的平均第一年身高速度都低于rhGH治療GH缺乏兒童≥10 cm/yr的平均身高速度。每天兩次注射rhIGF-I引起夜間GH的抑制可能影響了身高速度。除此而外，本研究中的rhIHF-I治療第一年身高速度似乎低于以前報告的嚴重原發(fā)性IGF-I缺乏兒童。

    本研究中，人們特別關(guān)注的許多不利事件的發(fā)生率低于以類似rhIGF-I劑量治療的嚴重原發(fā)性IGF-I缺乏病人。在這些兒童中，治療第一年低血糖事件不那么普遍(分別為受試者的14%與42%)。本文也報告了較低的異常毛發(fā)紋理、扁桃體肥大、打鼾、面部粗糙的發(fā)生率。但是，頭痛和嘔吐是普遍的，其病因仍然不清楚。本文中同時出現(xiàn)頭痛和嘔吐事件提示，尚有未報告的顱內(nèi)高血壓的病例。在長期研究中將繼續(xù)監(jiān)測這些不利事件的發(fā)生率，但最終可能要取決于開始rhIHG-I治療時IGF-I缺乏的嚴重性或治療暴露的持續(xù)時間。

    結(jié)論，在低IGF-I和正常GH水平的青春期前矮身高兒童，每天兩次給以rhIGF-I，以劑量依賴方式顯著增加了第一年的生長速度和身高SDS。第一年生長速度的最重要的預(yù)測因子是基線年齡和劑量。以rhIGF-I治療通常是安全的，是完全可以耐受的。不利事件普遍存在，但是短暫而容易處理的，很少導(dǎo)致治療停止，并無已知的后遺癥。在不利事件與劑量或IGF-I水平之間無明顯關(guān)系。